近日《新英格兰医学杂志》刊登发表了利司扑兰口服溶液用散（商品名：艾满欣?，英文名：Evrysdi?）治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的研究结果[1]。本次发表的是利司扑兰四项全球国际多中心关键研究之一的FIREFISH最核心第二部分研究结果：（1）利司扑兰显著提高1型SMA患儿生存率（2）利司扑兰改善了1型SMA患儿运动功能，帮助患者实现运动里程碑；（3）利司扑兰帮助1型SMA患儿保留吞咽和进食等重要功能；（4）利司扑兰治疗安全性良好。
SMA是一种严重的可致残致死的罕见神经系统疾病，80%的患者在出生后18个月内发病，是造成婴儿死亡的头号遗传杀手。其发病主要原因是患者SMN1基因缺失或突变，造成全身功能性SMN蛋白表达不足[2]。利司扑兰是由罗氏公司研发的一种治疗SMA的口服小分子药物，通过特异性地对SMN2基因进行剪接修饰，增加功能性SMN蛋白水平。利司扑兰能够穿透血脑屏障，分布于中枢和外周，提高中枢和外周SMN蛋白水平[3]。利司扑兰已在全球超过50个国家及地区获批上市，在年6月17日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症。
医院SMA研究团队同步参与了FIREFISH全球多中心研究。医脉通特别邀请FIREFISH中国研究者医院熊晖教授以第一视角来为我们解读这一重磅研究。
专家点评
“人类与SMA这一种严重致死致残疾病的斗争已经有百余年的历史。年，奥地利神经病学家第一次描述记录了1型SMA的症状。随着进入20世纪，人类对于SMA疾病发病机制的不断研究和破解，SMA不再成为无药可治的绝症。利司扑兰口服药物是在与SMA疾病斗争中的重要突破。我们看到FIREFISH研究结果显示，93%1型SMA患儿接受利司扑兰治疗12个月后仍然存活，83%无事件生存。而在自然史研究中仅有30%1型SMA患儿能够活过1岁。利司扑兰的治疗显著改善1型SMA患儿的生存，同时我们也看到29%1型SMA患儿实现独坐的运动里程碑，90%患儿获得临床上有意义的运动功能改善（通过CHOP-INTEND量表评分提高大于等于4分）。
医院多学科团队在年加入FIREFISH研究，早在年我院成立儿童神经肌肉病多学科联合门诊，汇聚多学科的力量，为神经肌肉病患儿提供一站式规范化诊疗方案。截至目前，该门诊已累计为近位患者提供服务，就诊疾病种类22种，以SMA和遗传性肌病为主。随着利司扑兰的获批上市，通过多学科联合诊治与管理，将帮助更多国内SMA患者得到科学有效的治疗。
”FIREFISH研究简介
研究背景1型SMA是一种进行性神经肌肉疾病，其特征是在6个月或更小时发病，在没有支撑的情况下无法独坐，以及运动神经元（SMN）蛋白的存活水平不足。利司扑兰是一种口服小分子药物，可修饰SMN2前信使RNA剪接并增加血液中功能性SMN蛋白的水平。
研究方法研究人员对入组时1-7月龄的1型SMA婴儿进行了一项关于利司扑兰的开放标签研究。该研究的第1部分确定了第2部分中使用的剂量。在第2部分研究中5个月以上的婴儿剂量为每日0.2mg/kg；小于5个月的婴儿起始剂量为每日0.04mg或0.08mg/kg，在开始治疗后的1-3个月内调整至每日0.2mg/kg，口服或饲管给药。
第2部分研究评估了每日服用利司扑兰的疗效和安全性。主要终点是在治疗12个月后能够在没有支撑的情况下独坐至少5秒的患儿比例。关键的次医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND；范围：0-64，分数越高表示运动功能越好）的得分为≥40；CHOP-INTEND评分比基线增加≥4分；根据Hammersmith婴儿神经学检查第二部分（HINE-2）评估的运动里程碑应答；以及无永久通气的生存率。对于次要终点，将40名1型SMA婴儿的自然史数据进行比较。
研究结果1.基线特征
患儿入组时的中位年龄为5.3个月（范围：2.2个月-6.9个月）。基线时，患儿的CHOP-INTEND中位评分为22.0分（范围：8.0分-37.0分），HINE-2中位评分为1.0分（范围：0.0分-5.0分）。
2.疗效
?主要终点：
利司扑兰治疗12个月后，29%的患儿实现无支撑独坐至少5秒，而未经治疗的1型SMA患儿预期无法实现无支撑独坐。
?次要终点：
经利司扑兰治疗12个月后，90%的患儿CHOP-INTEND评分相对基线增加至少4分。此外，56%的患儿CHOP-INTEND评分≥40分。
利司扑兰治疗12个月后，运动里程碑有应答的患儿比例明显增加（78%vs.12%，p＜0.）。
经过12个月的利司扑兰治疗后，SMA患儿无事件生存率为85%（表1）。
表1研究的主要和次要疗效终点
3.安全性
治疗中最常见的严重不良事件是肺炎、细支气管炎、张力减退和呼吸衰竭。安全实验室结果、生命体征和心电图均未显示任何具有临床意义的不良结果。未观察到在临床前研究中发现的上皮组织影响（如角化不全）和血液学影响。眼科监测未观察到与利司扑兰相关的视网膜*性作用。
小结该研究结果在12个月内对1型SMA患者进行口服利司扑兰治疗后，与自然史队列相比，在达到相应运动里程碑，无需通气即可存活，运动功能改善的婴儿比例更高，安全性良好。该研究后续将持续进行36个月的开放标签扩展期，期待利司扑兰在1型SMA婴儿中的长期数据和结果。
专家简介
熊晖，教授、主任医师，博士生导师，儿科副主任。研究方向包括小儿神经、遗传、罕见病等，近年主要研究方向为儿童神经肌肉病。担任亚洲大洋洲肌病中心理事、中华医学会儿科学分会第18届内分泌遗传代谢学组副组长和第17届青年委员会副主委、北京医学会罕见病分会常委兼儿童神经肌肉病学组组长、北京医学会遗传学分会委员、健康中国研究中心儿童健康科学专委会副主委兼出生缺陷学组组长、妇幼健康研究会儿童发育与疾病专委会副主委等，《中华儿科杂志》、《儿科药学杂志》编委，《中华实用儿科临床杂志》通讯编委。承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等多项课题，获第2届妇幼健康科学技术奖科技成果奖一等奖(第一完成人)、第6届中国女医师协会五洲女子科技奖(临床医学科研创新奖)。参考文献：
1.BasilTDarras，etal.NEnglJMed.Jul29;(5):-.
2.KolbSJ,KisselJT.SpinalMuscularAtrophy.NeurolClin.;33(4):-.
3.