每年的8月7日是国际脊髓性肌萎缩症(SpinalMuscularAtrophy，SMA)关爱日。SMA是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉病，临床特征是脊髓前角细胞变性退化、导致对称性肌无力和肌萎缩，为一种常见的运动神经元疾病，目前尚无有效治疗手段。可由多种基因突变引起，但一般特指由于运动神经元存活基因（SMN1）突变导致的。欧美活产新生儿中发病率约为1/，携带者频率1/40~1/50，位居2岁以下儿童致死性遗传病的首位，目前中国人群中的携带者频率约为1/42，发病率暂无确切数据[1]。
脊髓性肌萎缩症——发病机制
目前遗传学已经确认，SMA主要与两个高度同源的基因密切相关，SMN1与SMN2，一般来说，大部分正常个体都有2份拷贝的SMN1基因，所以如果某个人两份拷贝的SMN1基因都失去功能的话一定会患病，只有一份SMN1基因起作用的个体为携带者。SMN1与SMN2主要通过7号外显子和8号外显子上的两个基因位点进行区分，在整个DNA水平上仅有5个碱基不同，在编码区仅有两个碱基不同，7号外显子的c.CT突变最为关键，导致SMN2外显子跳跃[2]。SMN2中的C-T差异并不会改变正常翻译出的蛋白质序列，但是能改变mRNA前体的剪切结果；SMN2转录出的mRNA前体有85%会被剪切掉第7号外显子，这些缺失第7号外显子的mRNA会翻译出无活性的SMN蛋白且被降解；只有剩下约15％的mRNA前体会保留第7号外显子并得到正常的mRNA，翻译出结构和功能都正常的SMN蛋白[3]，如下图所示。另外，NAIP基因全长70kb，包括16个外显子和15个内含子，研究发现，部分SMA患者纯和缺失NAIP基因外显子5和6[4]，因此NAIP基因被定义为SMA的修饰基因。
图1SMN1与SMN2基因功能示意图
脊髓性肌萎缩症(SMA)——临床表现
SMA患者起病年龄差异性大，从出生前至成人期均可发病。主要表现为以四肢近端为主的进行性肌无力和肌萎缩，随着疾病进展，可出现呼吸、消化、骨骼等多系统受累。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，可以将SMA分为五型[5-6]，如下表所示。
表1SMA分型情况
脊髓性肌萎缩症(SMA)——治疗及其检测
SMA的临床表现严重，预后差。目前，有效的治疗方案屈指可数，治疗、康复的巨大投入，给患者和家庭带来沉重的负担。据了解，目前仅有两家公司有相应的治疗方案。Spinraza药物，已经获得FDA正式批准上市，第一年需花费75万美元，随后每年的治疗费用为37.5万美元。另外一种基因疗法Zolgensma，接近万人民币的费用对绝大多数家庭来说是难以接受的。
SMA治疗成本过高，预防显得尤其重要。因此，通过产前诊断技术降低人群中SMA患儿的出生率是十分重要的。下列表格对现行市场上SMA检测的方法进行了对比。
表2SMA检测方法
达瑞生物
SMA基因检测（QF-PCR）
检测内容：
◆SMN1、SMN2和NAIP基因拷贝数分析
◆SMN1/SMN2基因6个热点突变（C、C、C22、C5M、C、C）
检测原理：
采用多重荧光PCR-CE和毛细管电泳技术（QF-PCR）对SMN1、SMN2基因7号外显子和NAIP基因拷贝数进行检测。通过SMN1、SMN2基因差异碱基用扩增阻滞突变系统PCR的方法设计SMN1、SMN2引物，根据不同片段大小来区分各目的基因，同时选择5号染色体上靠近SMN基因的保守序列作为参照(内参)，然后计算各目的基因产物峰面积与内参产物峰面积比值，再通过校准品对比值进行校正来推算各基因的拷贝数。
适用人群：
◆疑似患者诊断、产前诊断
◆备孕夫妇、孕妇、新生儿筛查
产品优势：
★可检测SMN1基因拷贝数，明确区分患者、携带者、正常人；
★同时检测SMN2和NAIP基因拷贝数，是SMA患者症状及临床进展评估的重要参考；
★检测范围还包含中国人群中几种常见的点突变；
★目前一代测序医院普及，具备大规模推广应用的仪器平台条件；
★检测成本相对较低，适合大范围筛查。
参考文献[1]ClaraSerra-Juhe,EduardoF.Tizzano,Perspectivesingeneticcounselingforspinalmuscularatrophyinthenewtherapeuticera:earlypre-symptomaticinterventionandtestinminors..
[2]Yu-jinQu,Jin-liBai,Yan-yanCao.MutationSpectrumoftheSurvivalofMotorNeuron1andFunctionalAnalysisofVariantsinChineseSpinalMuscularAtrophy.
[3]ArthurH.M.Burghes,ChristineE.Beattie.Spinalmuscularatrophy:whydolowlevelsofsurvivalmotorneuronproteinmakemotorneuronssick?
[4]RoyN,Thegeneforneuronalapoptosisinhibitoryproteinispartiallydeletedinindividualswithspinalmuscularatrophy.Cell.
[5]番建延,谭虎,周妙金等.脊髓性肌萎缩症的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志..
[6]*尚志.脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J].中华医学杂志..
END广州市达瑞生物技术股份有限公司
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