脊髓性肌萎缩症（SMA）是以脊髓前角细胞（即下运动神经元）和脑干细胞核的丢失或进行性退变导致的肌无力、肌萎缩为特征。出生前至青春期或青年期均可发病。肌无力表现为对称性、进行性并且近端重于远端。SMA常见的并发症包括体重增加缓慢伴随生长障碍、限制性肺疾病、脊柱侧弯、关节挛缩和睡眠困难。每个出生的婴幼儿中就有一个患这种疾病，每50个人中就有一个是该疾病突变基因的携带者。
近日，科隆大学人类遗传学研究所、分子医学研究中心BrunhildeWirth总结了SMA研究30年历程中所面临的挑战，介绍了SMA遗传机制和表型等级划分，讨论了三种SMA的治疗策略，还提出了许多目前面临的问题。
01
SMA疾病的遗传机制
在年，所有SMA类型都被定位到5q13[1,2]。随后，由于新的多态性标记物的鉴定，最终将SMA区域缩小到kb[3]，并实现了定位和转录本的分离。但是，没有任何一个位置与之匹配，并且插入序列的长度和内容均不相同，原因可能是由于这一段序列是进化的，高度多态的拷贝数变异。
通过多态性标记这一方法证实这一区域存在着多个拷贝，SMA1患者大量拷贝数缺失。前人使用YACs和BACs进行物理定位，最终克隆出两个有多个拷贝数的SMN1和SMN2基因，以及神经元凋亡抑制蛋白(NAIP)和几个不完善的NAIP同源基因。这两篇文章的作者都表示他们已经发现了决定SMA的基因[4,5]。这两个SMN基因只相差5个核苷酸，然而，它们都不会影响翻译。但是，就在这5个不同的核苷酸中，有一个是在外显子7上面的C到T的变化。这会导致转录剪接SMN2基因的时候，90%的SMN2会跳过7号外显子，产生截短的、无功能并且被快速降解的不稳定蛋白。只有大约10％的SMN2转录会产生全长蛋白，为SMA患者提供少量的SMN蛋白以维持脊髓运动神经元的存活。每个SMN拷贝都定位于一个kb的重复单元，在人类DNA系列中重复和反转。这种复制只发生在从灵长类到原始人的进化过程中。
无论疾病的严重程度如何，只有SMN1的纯合性功能缺失突变才会导致SMA[6]。一个单独导致SMA的单双等位基因SMN1点突变的患者进一步的支持了这个结论。
SMN1基因是SMA患者的致病基因，96%患者有特殊的表型，均为7、8号外显子纯合缺失或仅仅是7号外显子的缺失，少部分的患者为同时携带缺失以及极罕见的双等位基因点突变[7-9]。
SMN2基因是SMA患者疾病严重程度的修饰因子。SMN2拷贝数越多，患者的表型越温和。例如通常SMA1患者携带的SMN2的拷贝数为2，SMA2-4的患者相应的SMN2拷贝数会更高（图1）。目前最新的治疗方法就是根据SMN2的拷贝数来制定的。
图1SMN1和SMN2的拷贝和表型
除了SMN2拷贝数影响着临床表型严重程度以外，还有两个其他的保护修饰因子，分别是Plastin3(PLS3)和neurocalcindelta(NCALD)蛋白。这两个蛋白是不依赖于SMN蛋白的，能很大程度上影响着患者的临床。
SMN蛋白是一种内吞蛋白和管家基因。SMN蛋白在剪接体小核核糖核蛋白（snRNPS）中发挥重要作用，还能直接或间接与大量蛋白相互作用，敲除单个SMN基因的小鼠会表现出早期胚胎的死亡。SMN表达水平的下降会损害不同的分子和细胞进程，包括剪接、转录、翻译。其中脊髓运动神经元（MNs）及其功能间室神经肌肉连接(NMJ)是SMA中主要的受影响细胞。其水平的降低会影响MNs的发育、成熟和维持。
为什么MNs尤其容易受到SMN水平的影响呢？在过去的研究中提出了两种不同的假说：(1)一个或多个MNs特异性转录本的错误剪切可能导致SMA；(2)SMN除了参与snRNA的生物发生和剪接外，还具有MNs特异性功能，导致SMA[10,11]。
SMN1基因产生全长的脊髓运动神经元存活蛋白，对于下端运动神经功能至关重要。SMN2基因主要产生缺乏外显子7的脊髓运动神经元存活蛋白，后者相对缺乏稳定性。SMA是由于SMN1基因缺失所致，SMN2基因不能完全代偿SMN1基因产生的蛋白。然而，当SMN2基因（剂量）拷贝数增加时，SMN2基因产生的少量全长转录产物通常可引起较轻的II型或III型SMA。
02
SMA疾病的分型
所有SMA患者中共同特点是脊髓运动神经元(MNs)的丧失，导致近端肌肉对称性和进行性的无力和萎缩。SMA表型是高度可变的，根据发病情况和获得的运动能力，患者被分为五种类型。（图2，表1）
图2根据发病年龄和运动能力划分的5种SMA类型
表15种SMA类型的表型谱
03
SMA的治疗方法
针对前面所介绍的内容，目前对于患者也有三种治疗策略（图3）
图3三种SMN的依赖疗法
第一种，SMN-ASO治疗方法，通过结合SMN2中的ISSN1并阻断剪接受体HnRNP-A1的重新募集，从而通过改变SMN2的剪接来提升7号外显子的转录产物的比例进而增加全长SMN蛋白的量。
第二种，SMN-AVXS-治疗方法，是以病*为载体的输入外源SMN1的基因替代疗法。
第三种，口服Evrysdi液体，这是第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法。Evrysdi是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。
三种不同的方法的比较见（图4）
图4三种目前可用的SMA疗法的比较
04
目前面临的机遇和挑战
目前导致SMA主要的细胞机制、SMA中受影响的组织和网络的整个范围还很未知，每种疗法的长期效果如何还需要深入研究。并且SMA疾病临床症状严重，治疗费用昂贵，因此新生儿筛查和携带者筛查显得尤为重要。
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