近年来多种免疫介导的神经系统疾病临床运用静脉注射人免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulins,IVIg）治疗取得很好的治疗效果且副作用少，如格林-巴利综合征（Guillian-Barrésyndrome,GBS）、重症肌无力（myastheniagravis,MG）、自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis,AE）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy,CIDP）、多灶性运动神经病（multifocalmotorneuropathy,MMN）、阿尔茨海默病（Alzheimerdisease,AD）等。本专题对静脉注射人免疫球蛋白（IVIg）在格林巴利综合征、重症肌无力以及免疫检查点抑制剂所致神经*性等神经感染与免疫疾病中应用的最新文献报道作简要阐述。
01IVIg在GBS中的应用1.1GBS概述
GBS是一类免疫介导的急性炎性周围神经病[1]。大部分GBS患者被认为是由前驱感染（常见有腹泻和上呼吸道感染，疫苗接种，手术，器官移植等）引起，少数患者病因不详[1,2]。GBS发病机制尚不明确，多数学者认为是由细胞及体液免疫介导的，由周围神经特异性抗原引发的抗体导致髓鞘脱失的疾病，即用来保护机体的抗体开始将健康的神经识别外来异物，并开始攻击神经周围的髓鞘，其亚型和严重程度部分取决于先前感染的性质和由感染刺激产生抗体的特异性[2-3]。GBS临床表现和病程不一，诊断和管理较为复杂。患者首发症状一般表现为四肢快速进展、对称性无力，四肢远端感觉障碍，部分患者可出现麻木、疼痛等不适。严重者可出现颈肌和呼吸肌无力，导致呼吸衰竭，甚至可能会引起患者死亡。重症患者的致残率、病死率皆高[2]。
1.2指南推荐IVIg作为治疗GBS的首选方案
由中华医学会出台的《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》给出了关于IVIg的治疗方案的建议：mg/kg/d，静脉滴注，连续3~5d[1]。美国神经病学学会出台的《循证指南：静脉注射IVIG治疗神经肌肉疾病》认为：IVIg是治疗成人GBS的有效选择，且鉴于IVIg治疗成人GBS的有效性，将其用于儿童GBS治疗是合理的治疗方法[4]。年神经儿科学德语学会（GNP）、德国科学医学协会（AWMF）提出《儿童和青少年格林-巴利综合征的诊断和治疗：基于证据和共识的指南建议》：强烈推荐丧失独立行走能力等严重GBS儿童和青少年患者，采用静脉注射IVIg治疗，并建议使用IVIg治疗预期病情会持续恶化的患者[5]。有研究表明，IVIg可有效改善GBS患者不同治疗时期的残疾程度[6]，且改善程度显著优于血浆置换（PE）[7]。一项回顾性研究结果显示，相比于PE治疗方案，接受IVIg治疗方案的患者院内死亡率更低，住院时间更短，费用更低[8]。
1.3IVIg在格林巴利综合征的作用机制
目前关于IVIg对GBS的治疗机制仍在进一步研究中。Lu?nemann等[9]总结了IVIg在GBS中的作用机制主要包括：①阻断细胞表面受体Fas（如CD95）与Fas配体介导的细胞间相互作用；②中和细胞因子、活化补体蛋白和自身抗体；③竞争性阻断免疫复合物与FcγR结合，调节天然免疫效应细胞和B细胞的FcγR表达的激活和抑制（如图1所示），等等。
图1
有研究认为IVIg可促进激活B细胞分化为浆细胞[10]，促进Treq细胞增殖[11]是发挥治疗价值的重要机制。另外，有研究报道血清NPY水平与GBS疾病严重程度相关[12]，可作为GBS的标志物（见图2）。
图2
1.4非典型GBS应尽早诊断和治疗
图3首次急诊结束时的诊断
不典型的临床症状和体征可导致GBS的延迟诊断。一项观察性、回顾性研究，纳入-医院（医院和德克医院）69例GBS患者。58%（n=40）的患者在初次就诊时由神经科医师进行评估。统计分析结果显示：约50%患者在首次急诊时未诊断为GBS（见图3）而这些非典型症状和体征通常包括：神经性疼痛、完整的的深腱反射、非典型虚弱等，早期的神经评估与临床诊断和出院倾向的改善显著相关（见表1）[13]。
表1出院时临床改善与诊断和治疗延迟的相关性
02IVIg在MG中的应用2.1MG简介
MG是一种由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳。上眼睑下垂、双眼复视一般为首发症状，逐渐发展到其他肌群受累，咽喉肌受累出现吞咽障碍、呼吸肌受累可致呼吸困难。如快速恶化为肌无力危象，则需要人工辅助呼吸，对患者生活质量、生命安全造成极大影响和威胁。目前主要的药物治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂、IVIg、PE、免疫抑制剂、激素等[14-15]。
IVIg及PE临床上常用于危及生命的MG患者和需尽快起效、呼吸功能不全或吞咽困难、明显球部症状患者术前准备等。治疗重度全身型MG可能有效，难治性MG患者可考虑IVIg作为维持疗法[14]。
表2各版指南推荐使用IVIg治疗MG的意见
2.2IVIg治疗MG的作用机制
①IVIg可与致病性抗自身抗体竞争性结合乙酰胆碱受体，防止受体内吞，保护神经功能；②IVIg含有抗独特性抗体，直接中和自身抗体，加快自身抗体的分解代谢或免疫清除作用；③IVIg可抑制抗乙酰胆碱受体抗体的合成；④IVIg影响Fc受体与免疫复合物的附着；⑤IVIg可抑制补体产生，结合过多的补体，防止过度炎症反应[18-21]。
2.3IVIg治疗重症肌无力，起效快、作用持久
多项研究显示，IVIg治疗可显著改善MG患者的QMG评分（MG严重程度国际评分表）[22-24]。一项双盲、随机、安慰剂对照试验研究[23]，纳入51例因MG而肌无力加重的患者，随机分为2g/kg的IVIg组和等量的安慰剂组（5%葡萄糖溶液）。治疗后14天和28天，评估QMG评分旨在明确IVIg是否有益于肌无力加重的MG患者。研究结果显示（见图4）：与安慰剂相比，IVIg治疗MG患者的QMG评分在IVIg治疗第一天开始逐渐改善，并在治疗后14天后达到显著改善、下降趋势一直持续到治疗后28天。综合结果显示，IVIg治疗重症MG，14天迅速显著起效，疗效至少可持续28天[23]。
图4
2.4IVIg可用于难治性MG的维持治疗
一项前瞻性、观察研究，纳入16例慢性和MG控制不佳的患者，接受标准IVIg治疗和对症治疗后，通过QMG评分评估IVIg治疗反应。结果显示：在接受治疗24个月后，患者的QMG评分相比于基线时下降了近50%（见图5）。表明对于难治性MG患者，IVIg维持性治疗MG具有重要价值[25]。
图5IVIG维持性治疗显著改善QMG评分
2.5IVIg可减少MG患者激素使用量
一项回顾性研究，纳入13例对免疫抑制治疗的临床反应不充分而接受常规IVIg治疗的MG患者，评估治疗前后发作频率。研究结果显示：在使用IVIg治疗后，患者的每年发病数显著降低（见图6）。在IVIg与激素类药物共同给药后，13例患者中的8例患者的糖皮质激素类药物地夫可特、强的松等的每天用药量至少减半（见表3）[26]。
图6IVIg治疗后，每年发作次数显著减少
表3IVIG治疗后，每天糖皮质激素用量至少减半
03IVIg在AE中的应用3.1AE简介
自Vitaliani首先报道了免疫性脑炎以来，我们对自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis,AE）的认识不断深入，目前关于自身免疫性脑炎机制研究以及相应诊疗管理已成为神经内科备受