翻译By马米阳杨宽左越晟李豪王俏然
环境之于人如同水之于鱼，曾经“日出江花红胜火，春来江水绿如蓝”这般绚烂多彩的大自然，在如今大都市时代，也难逃现代工业的影响。“雾霾”、“海洋微塑料”、“光污染”等环境损害正潜移默化地在我们一呼一吸之间损害我们的健康和寿命，而要理清环境污染暴露与健康的关系仍难有头绪。年2月26日，来自德国环境健康研究中心的AnnettePeters等人在Cell上发表一篇题为“Hallmarksofenvironmentalinsults”的综述，文章系统地讨论了环境损害之于人类自身健康的影响。接下来，小编将为各位读者呈上本篇综述的全文翻译，环境损害因素与人的疾病、衰老之间错综复杂的关系将不再“剪不断理还乱”，且来一“读”为快！
通讯作者AnnettePeters（图源网络）
摘要
环境损害威胁着人类的健康。被污染的空气、水、土壤、食物、职业与家庭环境使所有年龄段的人都暴露在过量的化学物质和环境压力之中。在此，作者提出了8种环境损害的因素，它们共同造成了贯穿人一生的环境暴露的破坏性影响。具体来说，它们包括氧化应激和炎症、基因组改变和突变、表观遗传改变、线粒体功能障碍、内分泌紊乱、细胞间通讯改变、微生物群落改变和神经系统功能受损。这些因素提供了一个框架来理解为什么环境暴露的复杂混合因素即使在相对适度的浓度下也会对机体健康产生严重的影响。
介绍
世界范围内老年人口的比例正在增加。如今，世界上每11人中就有1人超过65岁。世界卫生组织强调，老龄化的特点是可变的慢性病风险累积。环境暴露与生活方式相关的危险因素对这些可变的危险因素有显著影响，如不健康的饮食、久坐不动的生活方式、吸烟和饮酒。最近的疾病研究估计，环境暴露相关的每年可预防死亡人数范围在万和万人之间。这些预测量化了一些环境暴露对健康的影响，包括颗粒物空气污染和臭氧、水污染、职业接触致癌物和颗粒物，以及重金属、化学品和铅污染的土壤。环境空气污染、化学污染和土壤污染呈上升趋势，在快速发展和工业化的中低收入国家增长最为明显。自年以来，人类合成了14万多种新化学品和杀虫剂，而它们对健康的影响通常在很大程度上是未知的。如上所述，城市的环境污染通常比农村地区高。此外，城市地区可能会使居民暴露在高温、噪音和光污染中。
从受精卵到步入老年时期，环境暴露对人体的影响贯穿一生。它们控制基因表达，训练和塑造免疫系统，引发许多生理反应，最重要的是，其可以决定健康和疾病。屏障器官，如肺、皮肤或肠道，直接受到环境暴露的影响，并随着时间的推移进化以应对潜在的损伤。在许多情况下，这些屏障器官中的免疫功能是第一道防线。屏障器官的微生物群被认为是屏障功能的一个组成部分，但也可以受到外源性影响。人类的感觉系统接受环境暴露，并引起神经系统的反应，以适应不断变化的环境条件。然而，环境损害并不局限于直接和局部的反应。化学物质和纳米粒子可能会影响没有直接屏障功能的器官。此外，局部反应可能诱发继发性、全身性反应，激活损伤部位以外的免疫系统，激活代谢功能，改变器官间信号传递和自主神经系统控制。这些反应大多是为了维持细胞和器官功能的稳态。大多数环境暴露在低水平和高水平下都是有*的。然而，一些环境化学物质（如必需微量元素）只有在高剂量时才有*性。
环境损害的特征
作者提出了8种环境损害特征(图1)，描述了参与基本细胞机制和活动的细胞和分子过程，这些机制和活动能够将环境暴露与慢性疾病(如癌症，呼吸、心血管和代谢疾病；和神经系统疾病)联系起来。理想情况下，一个生物性标志物应满足下列标准：（1）在人类研究中应该显著地随着环境因素的改变而改变，（2）能够用实验证明环境因素有能力改变这些变化，（3）有证据证明环境因素的改变能够诱发人类的疾病。
在接下来的章节中，作者将重点介绍这8个特征的作用，以提供一个解决问题复杂性的框架，并使我们能够从细胞和器官水平上理解环境损害之间的相互作用。
图1环境损害。综述列举了环境损害的特征：氧化应激和炎症、基因组改变和突变、表观遗传改变、线粒体功能障碍、内分泌紊乱、细胞间通讯改变、微生物群落改变以及神经系统功能受损。
氧化应激和炎症
活性氧(ROS)是有氧生活的一部分。它们在氧化还原信号传导中起着核心作用，在生理水平上，它们是维持细胞功能的必要因素。氧化应激反应能力已被确定为衰老和长寿的重要决定因素，并涉及许多人类疾病，包括癌症、动脉粥样硬化和相关的心血管疾病、呼吸系统疾病和神经系统疾病。
在生理水平上，过氧化氢(H2O2)和超氧负离子自由基由生长因子和40多种细胞因子的调控产生。内源性ROS激活信号级联，参与代谢调节和应激反应，支持细胞适应环境的变化。为了维持这些高度复杂的调控途径，细胞已经发展出酶系统来清除细胞内外的任何多余的ROS。H2O2浓度高于nM会导致蛋白质的非特异性氧化和反应模式的改变，并导致生物分子的可逆和不可逆损伤。许多蛋白质对氧化应激高度敏感，并传递信号，激活防御机制。特别是蛋白质中的氨基酸残基、半胱氨酸和蛋氨酸对氧化应激高度敏感，它们的调控在衰老过程中起着关键作用。此外，氧化应激诱导的促炎表型在人类中随着年龄的增长而逐渐增加，并导致了一系列年龄相关慢性疾病的风险。
环境暴露会破坏抗氧化防御，诱发炎症和细胞死亡
许多环境暴露都能诱导氧化应激反应进而导致炎症(图2)。在对环境暴露的反应中，负责建立抗氧化防御的关键转录因子之一是核因子红血球2相关因子2(NRF2)。在非活性状态下，NRF2与细胞质中的Kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)结合。KEAP1含有几个半胱氨酸残基，可被氧化和亲电应激氧化，导致其构象变化。作为残基氧化的结果，NRF2的稳定性增加，使其向细胞核内的转运成为可能。NRF2结合抗氧化剂的反应元件，因此是一个具有真正多效性功能的转录因子。NRF2调控下的主要靶基因是异种生物代谢和排出、谷胱甘肽合成、抗氧化系统、铁调节、自噬、蛋白酶体活性、DNA修复、脂肪酸氧化和线粒体生理的一部分。因此，这为机体装备了抵御由重金属(如铅和砷)、过渡金属(如铜和镍)或多环芳烃(PAHs)（如苯并芘）的解*诱导的ROS的有效工具。值得注意的是，通过激活NRF2，还可诱发肿瘤促进效应。转录核因子κB(NF-κB)在广泛的氧化应激反应中充当炎症的主开关。诱导细胞因子、趋化因子、抗菌肽和抗凋亡蛋白的转录。同样，NF-kB通路在激活和控制巨噬细胞等先天免疫应答所必需的免疫细胞功能方面发挥重要作用。综上所述，图2总结了从ROS耐受到细胞死亡的连续过程。Tox21，是一项已经测试了9,多种化学物质的生物反应*理学筛选项目，该项目表明许多有机化学物质，包括邻苯二甲酸盐，双酚，多环芳烃，和阻燃剂，可以改变炎症和炎症相关疾病的分子信号通路。持续和反复变化的环境暴露被认为会诱导细胞凋亡和坏死。细颗粒物是过渡金属、多环芳烃、烟灰和其他产生氧自由基的物质的混合物，其可以通过不同的途径导致功能性肺上皮细胞的丧失和随后的慢性阻塞性肺疾病。同样，化学物质或纳米颗粒进入血液也可能会增强ROS诱导的动脉粥样硬化斑块的形成。考虑到环境污染物也能导致脂质过氧化，铁死亡作为新发现的细胞死亡诱导机制之一也被认为是对细胞和环境有损害的生理反应，可能增加细胞死亡和器官损伤。
图2活性氧作为表现环境损害的媒介的作用。环境暴露会根据细胞的活性氧电势、浓度和暴露时间对细胞产生损伤。虽然有些细胞能够承受特定的环境暴露，但其他的细胞会引起适应或炎症反应。过度的氧化应激会导致细胞死亡和器官损伤。如肺上皮细胞中颗粒物空气污染激活的NRF2和NF-κB通路。
综上所述，ROS是由多种环境暴露诱导产生的。ROS将多种环境暴露因素与屏障器官的疾病联系起来，并调节环境暴露对系统的影响。作为生理信号级联的一部分，细胞内和细胞外ROS受到严格调控。在对环境暴露的反应中，从通过炎症反应来对活性氧产生耐受到由活性氧诱导的细胞死亡和器官损伤是一个连续的过程。
基因组改变和突变
体细胞突变，定义为受孕后并随年龄增长而累积的体细胞DNA序列变化。这些诱变通常被认为是有害的，其增加的负荷被视为与衰老和衰老相关疾病相关的遗传物质退化。其中一例是造血干细胞中体细胞突变的积累，这将衰老、炎症与心血管疾病联系起来。二代测序(Next-generationsequencing)结果表明，与年龄相关的体细胞突变的积累在正常的人体组织中比以前假定的更为普遍。年轻个体食管上皮中的正常细胞已经在每个细胞累积了数百个突变，并且到60岁时可能会增加到每个细胞中2,个以上的突变。这些体细胞突变可能会在我们的一生中持续存在并积累，对DNA损伤的完全修复在能量上可能是“不划算”的，因此细胞可能会容忍衰老组织中体细胞突变的积累。
环境暴露引起的体细胞突变影响致癌性以外的疾病
诱变研究早已确定了许多诱变剂的环境化学物质。最近，一项研究描述了暴露于79种已知或可疑环境诱变剂的多能干细胞的大量突变信号，识别出多种DNA序列改变，包括与人类肿瘤中相似的特征，以及双链替代和短插入/缺失特征。这项研究表明，环境诱变剂引起的DNA损伤可以通过多种修复和/或复制途径来修复，即使是单一化学物质，也会产生多种变异特征。然而，对于环境暴露在多大程度上在人类衰老中产生突变，以及这种突变是否介导了环境暴露对于老年人的影响，我们仍存在很多未知。实际上，很少有研究