病例描述
患者，女，59岁；因“认知能力下降2年，意识丧失1天”入院。患者2年前出现认知能力下降，包括偏执，推理障碍（提出不相关和毫无意义的问题，发送不相干和不连贯的邮件），疾病失认等。1天前被邻居发现瘫坐于私家车驾驶位上，呼之不应，遂立即呼叫救护车，急救人员鼻内予以患者纳洛酮治疗后无效，立即将患者转送至急诊科。急诊测血糖17.8mmol/L；血常规示白细胞计数22.6*10^9/L，中性粒细胞14.0*10^9/L，淋巴细胞1.74*10^9/L，单核细胞4.7*10^9/L；肌酸激酶U/L；尿比重1.，尿蛋白、葡萄糖和酮体均阳性；血液和尿液*理学检查阴性，其它肝功能、肾功能、电解质、血乳酸、血氨和肌钙蛋白等正常，详见表1。急诊予以胰岛素持续泵入降糖治疗。
表1既往史
患者既往患有“1型糖尿病”病史40年，皮下注射“胰岛素”降糖治疗，并伴有“糖尿病视网膜病变”；此外还患有“慢性淋巴细胞白血病”，每3月行1次“利妥昔单抗”治疗；“乳腺导管原位癌”，已行乳房肿瘤切除术，口服“来曲唑”治疗（近3月自行停药）；吸入“布地奈德和沙丁胺醇”治疗“哮喘”；以及“慢性贫血”和“莱姆病引起的关节炎”。患者对“青霉素、头孢氨苄和环丙沙星”过敏。个人史及家族史
患者无吸烟、饮酒等不良嗜好，居住在郊区，丈夫4年前死于“肾细胞癌”，母亲患有“高血压和原发性血小板增多症”，父亲患“2型糖尿病”，一个姨妈死于“乳腺癌”（死亡年龄不详），另一个姨妈患有“卵巢癌”。体格检查
颜面结构对称，对肢体疼痛刺激有躲避反应，不可自主睁眼和言语，瞳孔直径4mm，对光反射存在，角膜、头眼和咽反射存在，双上肢腱反射对称，双下肢腱反射无法引出，双侧巴宾斯基征阳性。辅助检查
实验室检验：血液钴胺素和皮质醇水平正常；血液细菌培养阴性。腰椎穿刺测脑脊液压力14cmH2O，细胞学检查可见极少量非典型细胞，1型和2型单纯疱疹病*DNA、梅*、抗酸杆菌阴性，未检测到莱姆病、肠道病*、水痘病*、西尼罗病*感染；脑脊液细菌培养阴性，其他检验结果见表1。头颅CT：基底节、丘脑和齿状核对称性微小高密度影。头颅磁共振（MRI）：T2加权图像上存在弥漫、对称性低信号，磁敏感加权图像上的基底节、丘脑、齿状核、大脑半球皮质和皮质表面显示异常敏感信号（见图1）。脑电图：广泛的多态θ波减慢，无癫痫样活动，双侧额叶表现频繁且持续的不规则δ波活动，并伴低幅钝性放电。图1治疗经过
给予“万古霉素、头孢曲松和阿昔洛韦”治疗2天，患者意识状态无明显改善，遂将患者医院神经内科ICU进一步诊治，继续维持“万古霉素、头孢曲松和阿昔洛韦”治疗方案，并加用“美罗培南”。3天后患者可自主睁眼，四肢自主运动，并能根据指令做相应动作，四肢肌张力也明显增强。遂停用“万古霉素、头孢曲松、阿昔洛韦”，转至神经内科普通病房。
诊断思路
定位诊断：患者综合认知障碍表现对神经系统疾病定位较为广泛，可能是由累及额叶，多灶性皮质病变或白质束、深部核团或小脑病变所致。
定性诊断：
(1)患者认知功能下降呈慢性进展性病程，可排除急性认知功能障碍相关疾病（如克罗伊茨费尔特-雅各布病、桥本氏脑病和许多肿瘤性疾病），以及复发性或间断发作性疾病（如脑卒中和多发性硬化）。
(2)由于患者没有精神病史，尚不能诊断精神病。
(3)尽管患者长期糖尿病病史及视网膜病变并发症，并且糖尿病微血管病变可引起认知功能障碍，但该例患者头颅MRI结果并不支持糖尿病微血管病变诊断。
(4)乳腺癌可能引起转移性和副肿瘤性神经系统疾病，大约有8%的副肿瘤性边缘系统脑炎与乳腺癌有关，但副肿瘤性边缘系统脑炎通常表现为急性或亚急性的精神错乱、短期记忆丧失或癫痫发作。本例患者既往乳腺导管原位癌病史，但目前无复发表现，且副肿瘤性边缘系统脑炎也仅在II期乳腺癌中被报道，乳腺原位癌中尚未见报道，无论从病因和神经系统病程表现均提示与乳腺原位癌无关。
(5)患者有慢性淋巴细胞性白血病病史，常可累及颅脑和脑膜，也可引起进行性多灶性脑白质病，特别是使用利妥昔单抗治疗的患者，本例患者脑脊液细胞学检见罕见非典型细胞，不排除慢性淋巴细胞白血病扩散至中枢神经系统可能，这可能导致患者慢性认知功能障碍，但无法解释患者所有症状。
患者的症状和神经系统体征并无明显特异性，其它中枢神经系统疾病如退行性病变、脑微血管病变，免疫系统疾病或肿瘤累及神经系统和一些感染性疾病等尚不能排外，但患者神经系统影像学异常表现更倾向于一些罕见疾病。中枢神经系统过度矿化最能解释患者颅脑CT和MRI中的异常表现，其中最常见的是钙、铜、锰或铁。原发性家族性脑钙化症（Fahr病）表现为钙质沉积于双侧基底核，以及齿状核、丘脑和脑白质，但本例患者存在广泛的皮质病变，并不是Fahr病的典型表现。过量铜沉积导致的肝豆状核变性（Wilson病）可导致壳核、苍白球、尾状核和丘脑的高信号、低信号或混合信号改变，也可见大脑皮质、颞叶、顶叶和额叶散在的异常信号，但并不见于本病例中的枕叶以及其它一些表现，且该患者肝功能正常，尿铜阴性。急性锰中*是由过量锰引起的行为障碍、幻觉和精神错乱；慢性锰中*可导致锥体外系症状，在T1加权图像上可见超强信号。此外，Fahr病、Wilson病和锰中*均无法解释患者的血清铁、总铁结合力水平下降及铁蛋白水平升高。而与患者颅脑MRI存在相同表现的就是大脑过量铁沉积。脑组织铁沉积可见于以下10种遗传性疾病，每种疾病均与不同的基因突变有关（见表2），其中仅有遗传性铜蓝蛋白缺乏症（Aceruloplasminemia）的MRI表现为广泛的皮质病变。表2基因检测
为进一步明确诊断，对此患者进行脑组织铁沉积性神经变性疾病相关基因检测，发现编码铜蓝蛋白（ceruloplasmin）的CP基因上一对复合杂合突变，导致以下氨基酸变化：p.Arg*和p.GlyArg。亲代遗传检测表明，无义突变p.Arg*从母系遗传得来，而错义突变p.GlyArg从父系遗传得来。
最终诊断
根据患者糖尿病、视网膜变性和神经功能障碍三联征，过度矿化的颅脑影像学表现，低水平血清铁和总铁结合力，以及高水平铁蛋白，联合基因检测中的CP基因复合杂合突变，本例患者诊断为遗传性铜蓝蛋白缺乏症（Aceruloplasminemia）。
治疗
本例患者矛盾的临床表现对治疗造成了相当大的难度，一方面患者颅内大量铁质沉积，另一方面血清铁水平低和高铁蛋白血症导致铁利用障碍引起小细胞低色素性贫血。因此，治疗方案为使用铁螯合剂去铁胺治疗5天，再改为唯一能通过血脑屏障的铁螯合剂去铁酮治疗，同时予以输注新鲜冰冻血浆补充铜蓝蛋白，并维持体内铁稳态。为改善铜蓝蛋白的氧化功能，予以补充多种维生素，但患者铜水平持续低下，遂静脉补铜治疗，并联合使用锌、维生素E和维生素C。受限于大量输血和血浆置换，患者血浆铜蓝蛋白水平难以达到20mg/dL，当铜蓝蛋白水平增加至14mg/dL时，患者意识逐渐恢复，并能认出家人，与人交流。在院治疗近2个月期间，患者持续输注血浆数周，联合使用铁螯合剂（后改为地拉罗司），复查铁蛋白水平正常，贫血改善，精神状态也明显改善但仍有认知功能障碍。出院后患者长期居住于健康护理机构，病情控制尚稳定。
疾病简介
遗传性铜蓝蛋白缺乏症（Aceruloplasminemia，OMIM#）是由编码铜蓝蛋白CP基因突变导致的一种常染色体隐性遗传性疾病。在报道数据最多的日本，该突变发生率在非近亲婚姻中仅为万分之一。CP基因突变引起铜蓝蛋白缺乏，因此亚铁氧化酶无法将亚铁转化为三价铁，导致铁质沉积于全身多个器官，包括大脑、视网膜和胰腺等，引起典型的临床三联征：神经功能障碍、视网膜变性和糖尿病。该病的首发表现通常为糖尿病，后出现因血清铁含量低和铁蛋白水平高导致的非小细胞性贫血。神经系统症状包括痴呆，其它神经精神症状和运动障碍，纯合基因突变患者中首发神经症状有42%为认知障碍。广泛的大脑皮质铁沉积使该病有别于其它形式伴有脑铁沉积的神经退行性变。病例原文
本医院DavidN.Caplan等医生报道
NEnglJMed.Nov12;(20):-.
参考文献
Aceruloplasminemia.3Aug12[UpdatedSep27].GeneReviews?.Seattle(WA):UniversityofWashington,Seattle;-.
Aceruloplasminemia:ASevereNeurodegenerativeDisorderDeservinganEarlyDiagnosis.FrontNeurosci.Apr5;13:.
撰文：王书娟、申阳
审核：洪葵
排版：胡建平
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇