摘要
背景：
在接受机械通气的危重患者中，镇静中断后延迟唤醒通常是发生的。
目的：
我们的目的是研究在这种情况下标准脑电图与死亡率和完成指令动作的关联。
设计，方法和患者：
在一项单中心研究中，我们回顾性分析了在镇静中断后连续机械通气患者保持无反应(昏迷/昏迷或无法执行指令)的标准脑电图。标准脑电图参数(背景活动、连续性和反应性)由神经生理学家重新评估，患者对结果不知情。患者在随访中根据他们的最佳检查分为三组:1)完成指令动作，2)无反应，3)死亡。病因特异性模型被用来识别与主要结果相关的独立标准脑电图参数，即死亡率和完成指令动作。在标准脑电图检查后30天进行合理审查。
结果：
在名无反应的患者中记录的主要标准脑电图参数（镇静中断和标准脑电图之间的中位时间：2d[四分位间距，1-4d]）包括背景频率大于4Hz的71位患者（59％），背景不连续19例（16％），并且98/例（82％）患者的反应性得以保留。在第30天，有66名患者（55％）被指令随访，其中9名（7％）无反应，并且46人（38％）死亡。在针对非神经系统器官衰竭进行调整的多元分析中，背景频率大于4Hz的反应性标准脑电图与死亡风险的降低独立相关（原因特异性危险比，0.38；CI95％，0.16-0.9）。相比之下，标准的脑电图参数与完成指令动作无相关性。
结论：
在镇静中断后仍无反应的患者中，背景频率大于4Hz的反应性标准脑电图组成的模式与死亡概率降低相关。标准脑电图参数均未与完成指令动作独立关联。
尽管早期中断了镇静输注，在重症监护室接受机械通气的患者中，脑功能障碍仍是常见的。其机制尚不清楚，可能包括易感因素(如年龄、认知障碍)、危重疾病脑损伤和代谢紊乱。医源性因素，如苯二氮卓的输注和其他神经*性药物(即抗菌剂)也可能起作用。临床表现多变，从持续昏迷到意识波动，主要表现为活动不足或亢进。
标准脑电图允许在ICU患者床边以无创方式研究皮质功能障碍。在无反应的患者中，标准脑电图研究可以揭示广泛的异常，在诊断过程中可能有用。对于脑损伤的患者，如缺氧后昏迷，早期标准脑电图的预后价值是许多研究的目标。背景心律异常，如突发抑制，与不良预后相关。此外，脑电图反应性评估是预测缺氧后昏迷结局的有用工具。
在非脑损伤患者中，早期标准脑电图研究也可能有助于预后。意识受损、脑电图反应在急性期保留的患者更有可能获得良好的预后。相比之下，无反应脑电图的患者更容易出现不良结果。在一项对ICU脓*症患者进行的前瞻性研究中，三角洲主导背景和脑电图反应缺失与死亡率独立相关。
然而，标准脑电图对机械通气患者的预后价值尚未得到彻底的研究。
在本研究中，我们的目的是调查标准脑电图与ICU内机械通气患者镇静中断后仍无反应的死亡率和完成指令动作依从性之间的关系。
材料与方法
患者
这项回顾性单中心研究是针对年至年间在法国巴黎AP-HP的BichatClaude-Bernard医院的ICU中接受连续有创机械通气的患者中进行的。该研究获得了法国伦理委员会重症监护医学学会的批准。在镇静中断后因持续无反应（即昏迷/昏迷或意识波动而无法遵循口头完成指令动作）而接受标准脑电图研究的所有机械通气患者均符合纳入标准。排除标准为私人设施且年龄不足18岁的标准脑电图记录。
临床参数
进入ICU的原因分为四类：1）神经系统衰竭（即，如无镇静作用，精神状态改变，如格拉斯哥昏迷评分降低所定义），2）急性呼吸衰竭（即，急性呼吸道症状）需要有创的机械通气），3）循环衰竭（即持续性低血压需要输注血管加压药）和4）其他。基于ICU入院诊断，我们先后定义了两组患者，即脓*症患者和缺氧性脑损伤患者（心脏骤停患者）。入院时计算简化的急性生理学评分（SAPS），格拉斯哥昏迷量表评分和脓*症器官衰竭评估（SOFA）评分的每个组成部分。从电子病历中检索患者的病史，临床数据，生物学数据和治疗方法。镇静和机械通气数据包括催眠药，阿片类药物的开始和结束日期，以及插管和拔管的日期。纳入日期定义为标准脑电图记录的日期。基于前瞻性收集的数据（包括里士满躁动镇静量表（RASS））描述了患者入选时的状态评估（在ICU住院期间每4小时由护士收集一次）和瞳孔反应。RASS小于或等于–4的患者被分类为昏迷/昏迷。RASS为-3至-2的意识波动患者被分类为机能亢进，RASS大于或等于+2的患者被分类为机能亢进。在标准脑电图记录时出现自发通气(即自发呼吸能力高于通气频率)、低氧血症(即PaO2/FiO2比值)和循环衰竭(即泵入儿茶酚胺)的病例。
脑电参数
用Micromed（意大利威尼托州Modigliano）的SystemPlusEvolution记录了30分钟的标准脑电图。根据标准国际系统放置了16个电极（FP1，FP2，F7，F8，C3，C4，Cz，P3，P4，Pz，O1，O2，T3，T4，T5和T6）。BdhatClaude-Bernard医院的一名独立神经生理学家在床旁对标准脑电图进行了解释，包括纵向和横向双极蒙太奇，0.53-70Hz的滤波器设置和50Hz的波滤波器。为了满足研究目的，两名独立的神经生理学家根据满足最新定义的预定义阅读矩阵对本底活动的连续性，频率，反应性和对称性进行了重新解释。还注意到了发作期和发作期癫痫活动，双额反应性三角波，周期性放电，慢波聚焦和睡眠活动（K复合体和纺锤体）。标准脑电图的不连续背景被定义为记录的10-49％，包括衰减或抑制。突发抑制的定义是超过记录的50％，其中包括衰减或抑制，突发与衰减或抑制交替出现。对于每位患者，根据最近的国际共识，按照标准化方案在床旁测试脑电反应性。刺激方案包括听觉（拍手，喊出病人的名字）和有害刺激（疼痛刺激，指甲床压）刺激，在EEG记录开始时重复两次，在结束时重复两次。脑电反应性定义为响应刺激，脑电活动（即幅度和/或频率）可再现的，弥散的瞬态变化。
结果
根据最佳检查，在随访期间将患者分为三组：1）完成指令动作（连续2天响应口头完成指令动作），2）无反应或3）死亡。主要终点定义为30天时三类患者的分布。次要终点是90天时这三类患者的分布。
统计分析
具有正态分布的连续变量表示为均值±sd，而偏离正态性的连续变量表示为中位数和四分位数间隔。在我们的表格中，数据以中位数（四分位间距）或n（％）表示。连续变量与结果之间的关联通过学生t检验或曼恩·惠特尼U检验（视情况而定）进行评估。通过皮尔逊卡方检验评估分类变量与结果之间的关联。特定原因模型被用来识别独立的标准脑电图参数，分别与完成指令动作追踪和纳入后30天的死亡率相关。单独分析记录的脑电图参数，并在标准脑电图记录时对低氧血症和循环衰竭进行调整后。由于反应性和背景活性之间存在显著的相互作用，因此在特定原因模型中使用了组合变量“大于4Hz的反应性和背景活性”。在排除入院诊断为低氧性脑损伤的患者后进行敏感性分析。在ICU入院后第30天对患者进行检查以进行主要分析。统计学分析由独立统计学家使用SAS9.4软件（SASInstitute，Cary，NC）进行。对于所有分析，P值均小于0.05被认为是显著的。
结果
患者
在确定的位患者中，有位符合纳入标准，而有7位被排除在外。患者的基线特征在表1中描述。患者大多数为男性（73％），中位年龄64岁（54-71岁）。过去有中风的神经病学史存在22例（18％），而癫痫和神经退行性疾病分别有7例（6％）和4例（3％）。重症监护病房（ICU）入院时患者病情严重，SAPS2为61（45-76），SOFA得分为9（7-12），而精神状态则有中等程度的改变，格拉斯哥昏迷得分为14。进入ICU的主要原因是循环衰竭（n=66，55％），呼吸衰竭（n=20，17％）和神经系统衰竭（n=18，15％）。脓*症和缺氧性脑损伤是最常见的入院条件，分别被诊断为49例患者（41％）和29例患者（24％）。
脑电描记法
分析各组脑电图记录的整个持续时间。总的来说，在开始机械通气后8天(5-14d)和使用镇静药物后7天(5-13d)进行标准脑电图。标准脑电图记录到停止催眠药物的时间为2天(1-4d)，阿片类药物为3天(1-5d)。在标准脑电图记录时，RASS评分为-4[-4至-3]:61名患者(50%)昏迷/昏迷，60名(50%)有意识波动，主要表现为活动不足(n=%)或过度活跃(n=%)。对标准脑电图结果的分析见表2。标准脑电图的主要发现包括71例(59%)患者的背景频率大于4Hz,19例(16%)患者的背景不连续(包括3例突发抑制患者)，98/例患者的反应性保留(82%)。
结果
在标准脑电图治疗30天后，66例患者(55%)有反应，9例(7%)无反应，46例(38%)死亡。标准脑电图之后的完成指令动作时间过程如图1所示。根据标准脑电图发生时的临床状态，完成指令动作执行的累计频率见图2。总的来说,机械通气的时间是19天和总住院时间是21天(13-43d)。患者最终醒来时,中值时间完成指令动作后标准脑电图记录是7天后学报》第4-14(d)。最后90天随访期间,55名患者(45%)完成指令动作后,6例(5%)无反应，60例(50%)死亡原因不完全是神经系统疾病。
病因特异性模型确定的预后因素
表2显示了标准脑电图时临床参数与预后相关的单因素分析。RASS大于或等于-3与以下两个完成指令动作相关(特定原因危险比[csHR]:2.48；CI95%，1.49-4.13)和降低死亡风险(csHR:0.41；95%CI,0.19--0.88)。自发性通气(csHR:0.28；CI95%，0.13-0.58)与死亡风险降低相关，而循环衰竭(csHR2.04；CI95%，1.12-3.74)和低氧血症(2.44；可信区间为1.29-4.45)与死亡风险增加相关。所有标准脑电图参数与死亡率相关，而没有参数与完成指令动作执行相关。具体而言，不连续背景与死亡风险增加相关(csHR:2.91；CI95%，1.5-5.67)，而较高的本底频率和保留的反应性则有保护作用。联合参数“保留反应性和背景活性大于4Hz”与降低死亡风险有最强的关联(csHR:0.26；95%CI,0.12--0.55)。
标准脑电图参数的多元分析见表3。没有标准脑电图参数与后面的完成指令动作独立关联。不连续背景与死亡风险增加独立相关(csHR:2.31；CI95%，1.13-4.72)和联合参数“反应性和频率大于4Hz”仍然独立地与死亡风险降低相关(csHR:0.35；95%CI,0.16--0.78)。在对标准脑电图记录时的非神经器官衰竭进行调整后，“反应性和频率大于4Hz”联合参数仍然独立地与死亡风险降低相关(csHR:0.38；CI95%，0.16-0.9)，而其他标准脑电图参数则没有(表3)。图2给出了总结我们研究结果的演算过程。
事后分析
排除缺氧脑损伤患者后进行的敏感性分析(表4和表5，标准脑电图时过度活跃患者后的敏感性分析见表6。根据脑电图记录时的临床状态对脑电图特征的分析见表7。表8描述了根据镇静停药后无反应相关的主要原因得出的脑电图结果。
讨论
在这项单中心研究中，我们发现一些标准脑电图结果与30天的预后独立相关。具体来说，背景频率大于4赫兹且反应性保留的图案与死亡概率降低相关。这种关联在脑电图记录时调整非神经器官衰竭后持续存在。令人惊讶的是，包括反应性在内的任何一个标准脑电图参数都与30天后的患者能够完成指令动作没有独立关联。这些发现是在ICU住院时诊断为主要是脓*症的患者中观察到的。在排除了29例ICU入院诊断为缺氧性脑损伤的患者后进行的敏感性分析显示了类似的结果。
最近一项对42项研究的荟萃分析强调了脑电图反应在ICU意识受损患者的预后价值，而不考虑入院诊断。这项荟萃分析显示，反应性缺乏与死亡率和较差的神经系统预后相关，反应性保留与较好的神经系统预后相关。我们的研究表明，在保留反应性的患者中，高于4hz的高背景节律可能是一个良好结果的额外标记。
在其他标准脑电图参数中，不连续背景与死亡率独立相关，但在排除缺氧脑损伤患者的敏感性分析中不再观察到这种相关性。这些发现表明，在没有持续镇静的情况下，不连续或抑制模式的存在可能是低氧脑损伤的特征。
在我们的研究中发现很少有癫痫异常，这也与以前在ICU人群中报道的癫痫发生率(8%-19%)形成对比。这可能是因为在我们的研究中，原发脑损伤的患者比例较低，且缺乏连续的脑电图监测，这与与标准脑电图相比，癫痫发作检测的比例较高有关。
在ICU进行更复杂的脑电图分析可能有助于准确预测脑损伤患者的神经系统预后。值得注意的是，在受伤后最初几天的脑电图记录中，对控制的运动行为和大脑激活之间的分离的识别可能对预测有重要的意义。在一项对16例严重创伤性脑损伤患者进行的研究中，发现4/16例患者存在认知运动分离，另外2例患者存在高级皮层运动分离。有趣的是，所有患有认知运动分离和高级皮层运动分离的患者在6个月后都摆脱了混乱状态。最近一项对名急性脑损伤患者进行的大型研究表明，15%的患者存在认知运动分离，并且在12个月时与更好的神经系统预后相关。
我们的研究有几个优势，包括与日常临床实践相关的严重影响无反应患者人群。我们使用了严格的床边标准脑电图协议，并且在所有患者中对疼痛或听觉刺激的反应性进行了类似的测试。为了这项研究的目的，所有的脑电图痕迹都由两位不知道患者结果的独立神经生理学家重新解释。最后，我们使用竞争风险分析来分别识别与死亡率和完成指令动作跟随相关的脑电图特征，并在脑电图记录时调整非神经功能衰竭的分析。
我们的研究有一些局限性，这是由于它的回顾性和单中心设计所固有的。使用RASS作为定义意识状态的替代量表是另一个限制，因为它没有完全概述无反应(四)评分和昏迷恢复量表那么具体。事实上，RASS量表仅包括轻度的物理刺激(如肩抖和/或擦胸骨)，而四分则包括较强的刺激(如指甲压)，以评估精神状态改变患者的反应。使用基于RASS评估的昏迷状态定义，一些患者可能被过度标记为“昏迷”。此外，一些患者在完成标准脑电图治疗后被拒绝或退出治疗，使观察人员面临“自我实现预言”的风险。具体来说，我们发现在我们的队列中，38个决定保留或退出治疗的决定中有14个是在标准脑电图记录后的7天内做出的，导致9名患者在中位持续时间为6天后因神经状态差而死亡。主要死亡原因包括5例严重缺血性病变(2例伴有脑水肿和脑干反射丧失，3例伴有大面积脑梗死)和4例严重缺氧后脑病。考虑到排除低氧脑损伤患者后进行的敏感性分析显示的结果与在整个队列中观察到的结果相似，我们可以推测标准脑电图结果并不完全影响退出治疗的决定。对于最终在30天对言语完成指令动作做出反应的患者，标准脑电图和觉醒之间的时间为7天，1/4的患者在13天后对言语完成指令动作做出反应，提示等待数周可能是评估该人群预后的必要条件。在我们的研究中缺乏连续脑电图可能被视为另一个局限性。然而，持续脑电图监测对预后的好处仍有争议。
结论
在ICU中，在镇静中断后仍无反应的成人机械通气患者中，背景频率大于4Hz且反应性保留的标准脑电图模式与死亡概率降低相关。相比之下，标准脑电图参数与后面的完成指令动作没有关联。我们的发现值得在多中心环境下验证。
---CritCareMed.Apr1;49(4):e-e.doi:10./CCM..
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