本文转自医脉通
作者：司天梅，方贻儒，李涛，许秀峰，郝伟，徐一峰，贾福*，李惠春，杨甫德，刘铁榜，梅其一，宁玉萍，施慎逊，王高华，王向群，许毅，陆峥，张宁，于欣，赵靖平，李凌江，江开达
米氮平（mirtazapine）是一种去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）能和特异性5-羟色胺hydroxytryptamine，5-HT）能抗抑郁药（noradrenergicandselectiveserotonergicantidepressant）。年，该药被美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration）批准用于治疗抑郁障碍。年获得国家食品药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration）批准用于治疗抑郁障碍。目前已经获得很多的研究证据提示米氮平能有效治疗各种严重程度的抑郁障碍，并对伴有焦虑、激越以及睡眠障碍的抑郁障碍患者有显著疗效和较好的安全性。本文主要根据国内外循证医学证据并结合广大专家的用药经验而撰写，目的是为临床医生及患者提供客观、全面的米氮平临床应用资料。
1药物作用机制及药代动力学特点
1.1作用机制
米氮平的主要药理作用是拮抗中枢突触前α2肾上腺素能自身受体及异体受体，以及特异性阻断突触后膜的5-HT2和5-HT3受体。通过阻断α2肾上腺素能自身受体和异体受体，可以增加NE和5-HT的释放及神经传递，因此，米氮平对抑郁障碍患者的情感症状和躯体症状有治疗效果。突触间隙释放增加的NE通过激活位于5-HT能神经元胞体上的α1受体，能直接增强5-HT能神经元的放电率，使药物可以快速起效。米氮平特异地阻断突触后膜的5-HT2和5-HT3受体，故较少发生与5-HT相关的不良反应，如焦虑、失眠、恶心、呕吐、头疼和性功能障碍。另外，米氮平还能减少快速眼动（rapideyemovement，REM）睡眠，延长REM睡眠潜伏期，改善深睡眠，提高睡眠效率。因此，米氮平适用于各种抑郁障碍的急性期及维持期治疗，特别是治疗伴有睡眠障碍或焦虑激越的抑郁障碍患者。
米氮平具有较为独特的药学特征，它是一种哌嗪-氮?类化合物，结构中没有初级侧链，这种初级侧链是三环类抗抑郁药等产生抗胆碱能作用的原因，因此米氮平的药理机制中与胆碱能受体的亲和性极小，临床使用较少发生抗胆碱能不良反应。
1.2药代动力学特点
单次或多次口服米氮平后，在胃肠道能被快速完全吸收，2h内达到血浆峰浓度，吸收速率和吸收程度不受胃内食物的影响。米氮平的首过效应较明显，绝对生物利用度为50%，血浆蛋白结合率约为85%。米氮平的体内代谢呈线性药代动力学（15～80mg剂量范围内）特点，口服后平均消除半衰期为20-40h，5d内达到稳态血浆浓度，并有大约50%的蓄积。因此临床上患者可以每天服用1次。
口服米氮平在肝脏被广泛代谢，多种细胞色素P（CytochromeP）同功酶，包括CYP2D6、CYP3A4和可能的CYP1A2参与其代谢，米氮平基本不抑制或诱导肝脏的细胞色素P酶系统，极少产生药物间相互作用。米氮平主要通过尿液消除（占80%），少量通过粪便消除（15%），口服药物以原形药从尿内消除者约4%。
2适应证、剂量及使用方法
米氮平用于治疗抑郁障碍。
成人有效剂量通常为15-45mg/d，治疗起始剂量应为15mg或30mg。根据治疗反应及副作用逐渐加量，最高剂量为45mg/d。片剂应随水吞服，不应嚼碎。口崩片在口中会迅速崩解，无需随水吞服。
3临床疗效
3.1急性期治疗
急性期的治疗目标是达到临床治愈（remission），恢复病前功能水平，持续8-10周。
急性期抗抑郁药物的选择策略应首先考虑起效快、临床治愈率高的抗抑郁药。关于12种新型抗抑郁药物有效性和可接受性比较的meta分析显示，米氮平累计的有效率在12种新型抗抑郁药物中排名第1位。一项纳入15个随机对照研究的荟萃分析，分析了米氮平与选择性5-HT再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）对于抑郁障碍患者急性期的疗效，其中米氮平组为例，SSRIs组为例，生存分析（Kaplan-Meier）显示米氮平组获得临床治愈率的时间较SSRIs组约有1周的优势；并且米氮平组在第1、2、4和6周的临床治愈率显著高于SSRIs组，其中第2周末获得临床治愈的可能性比SSRIs组高74%（OR=1.74；95%CI：1.36-2.23）,2周后获得临床治愈的可能性仍比SSRIs组高14%（OR=1.14；95%CI：1.01-1.93）。另有一项纳入29个对照研究的meta分析，比较米氮平与SSRIs或选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）对于抑郁障碍急性期的疗效，结果显示在治疗第2周时，米氮平的有效率和临床治愈率明显优于SSRIs和SNRIs；且在治疗第6周末，米氮平的有效率及临床治愈率亦明显优于SSRIs和SNRIs）。以上循证证据表明，米氮平用于抑郁障碍急性期治疗具有起效快及临床治愈率高的特点。
急性期治疗的疗程一般为8-10周，并应坚持足量、足疗程治疗。米氮平的起始剂量为15-30mg/d，根据治疗反应及不良反应的情况逐渐加量，最高治疗剂量为45mg/d（老年人和特殊人群从7.5mg/d起始）。一项抗抑郁药物治疗2周的疗效对其6-8周治疗效果预测的meta分析显示，米氮平快速滴定组其临床有效率和治愈率更高。
3.2巩固期治疗
抑郁障碍急性期治疗取得成功后，需要4-6个月的巩固期治疗，目的是防止症状复燃（relapse）。
在一项以阿米替林和安慰剂为对照的随机、双盲研究中，米氮平组和阿米替林组在巩固期治疗（急性期治疗成功后20周）的持续有效率显著高于安慰剂组，复燃率显著低于安慰剂组，且米氮平组至复燃时间显著长于阿米替林组和安慰剂组。
另一项为期24周的初级保健中心治疗抑郁障碍的随机双盲研究中，米氮平（30-45mg/d）与帕罗西汀（20-30mg/d）在巩固期末（24周末）均有较高的有效率（米氮平81%，帕罗西汀78%）和临床治愈率（米氮平61%，帕罗西汀42%）。这些研究表明米氮平在巩固期治疗疗效明确。巩固期治疗的剂量一般应与急性期的治疗剂量相同。
3.3维持期治疗
慢性和复发性抑郁障碍患者完成巩固期治疗并获得临床治愈后进人维持期治疗，目的是防止易感患者的抑郁复发（recurrence）。易感患者常有残留症状、持续的社会心理应激、情感障碍家族史、既往抑郁发作严重如有自杀可能或有精神病性症状、治疗期间有不良反应等特征，具有这些特征的患者是需要维持治疗的。
在一项为期40周（急性期治疗成功后）的随机、双盲、安慰剂对照研究中，米氮平的维持治疗与安慰剂相比能显著降低抑郁障碍的复发率，在研究结束时，米氮平组的复发率为19.7%，而安慰剂组达43.8%（P=0.）。另一项为期2年的以阿米替林和安慰剂为对照的随机、双盲的研究，米氮平组维持治疗的持续有效率不仅显著高于安慰剂组，也显著高于阿米替林组。这些研究证实了米氮平作为抑郁障碍长期维持治疗药物的确切疗效。
目前，有关维持治疗的时间还存在争议。世界卫生组织（worldhealthorganization）推荐仅发作1次，症状轻，间歇期长（≥5年）者，一般不需要维持治疗。有2次以上复发的，特别是近5年有2次发作的，应维持治疗。一般维持治疗的时间至少2-3年，若有多次复发者主张长期维持治疗。
3.4急性期治疗无效或疗效不佳患者中的使用
临床实践表明，大约29%-46%经过抗抑郁药物急性期初始治疗的首发抑郁障碍患者无效或只有部分疗效，这些患者需要考虑进一步的治疗策略，转换药物治疗和合并药物治疗都是常用的治疗策略。
3.4.1换用米氮平治疗策略
对于SSRIs初始治疗无效的患者，换用米氮平则是一种合理而恰当的选择。研究显示，这些患者换用米氮平治疗具有良好的依从性与耐受性，且原有焦虑、失眠和性功能障碍等方面不良反应也显著减少。
Fava等发现，应用SSRIs治疗无效的首发抑郁障碍患者，换用米氮平治疗8周后，有效率高达48%；而且无论是立即换用、还是清洗4d后换用，都显示出同样的疗效与很好的耐受性。Fang等针对经历2种不同类型抗抑郁药物治疗均无效的难治性抑郁症，换用米氮平治疗8周，发现36.4%的患者获得临床治愈。
临床实践证明多数患者对米氮平有良好耐受性。因而，建议直接使用米氮平替换初始治疗无效的抗抑郁药物，无需减量交叉性换药或是逐渐加量、重叠使用的“梯形”换药方式，米氮平使用剂量一般为15-45mg/d，但多数主张≥30mg/d，睡前1次顿服。
3.4.2联用米氮平治疗策略
由于米氮平独特的作用机制，而被美国精神病学协会（AmericanPsychiatricAssociation,APA）指南推荐为联合治疗选择之一。在美国，文拉法辛合并米氮平作为抗抑郁药联合治疗常用的一种范式。
Blier等设计了一项为期6周的比较单用氟西汀、米氮平加氟西汀、米氮平加文拉法辛、米氮平加安非他酮4种方案治疗抑郁障碍的临床研究，发现随机分配于以上治疗方案的患者所获得的临床治愈率依次为25%、52%、58%和46%，联合用药者起效更快；反观因不良反应或缺乏疗效导致“脱落”者，则多见于氟西汀单药治疗患者。而在其后对临床治愈患者实行双盲并停用两药组合中的一种药物，随访6个月以上，40%的患者病情复燃。耐受性评估显示，无论米氮平与哪种抗抑郁药物联用，均未出现明显不良反应。早期一项米氮平与各种抗抑郁药物联用疗效与安全性的探索性研究显示，两药联用（米氮平合并SSRIs/SNRIs/三环类抗抑郁剂TCAs），甚至三药联用（米氮平加SSRIs/SNRIs再加TCAs）均能给难治性抑郁障碍带来明确疗效，有效率达55%。同时，米氮平与其他药物联用除个别患者有体质量增加外，并无明显其他不良反应。而在其后的验证研究中，Carpenter等报道难治性患者使用原抗抑郁药物合并米氮平的疗效显著优于合并安慰剂的疗效，临床治愈率分别是45.4%和13.3%，同时社会功能与生活质量改善更明显，且耐受性好。
SSRIs/SNRIs联合米氮平治疗，建议白天使用SSRIs/SNRIs，晚上使用米氮平，以便发挥各药物的药理特性，缓解各种抑郁症状。联用时，米氮平的剂量建议15-45mg/d，通常主张30mg/d，睡前一次顿服。临床上应避免长期使用低剂量的米氮平，因为只有米氮平达到足够剂量时，才能通过激活NE系统而提升患者的警觉度。
3.5对伴随症状的治疗
3.5.1失眠
失眠是抑郁障碍患者中常见的临床症状，甚至被认为是抑郁障碍的核心症状。包括入睡困难、睡眠维持困难、早醒等。一项研究监测了抑郁障碍患者的多导睡眠图（polysomnography），结果显示患者的睡眠改变主要为慢波睡眠减少，REM潜伏期缩短，REM睡眠及密度增加。米氮平有缩短睡眠潜伏期，缩短REM期睡眠时间，提高睡眠质量的效果。米氮平改善失眠的效果在治疗的第1、2天即表现出来，并在急性期治疗中持续有效。而其他抗抑郁药，如TCAs、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、SSRIs和SNRIs可能会缩短REM潜伏期、延长入睡时间，影响睡眠质量。在一项中国抑郁障碍治疗的门诊大样本研究中，米氮平治疗可以缩短睡眠潜伏期、延长总睡眠时间和改善睡眠质量，效果均优于SSRIs/SNRIs组。同时，使用米氮平治疗抑郁障碍患者时，可以减少苯二氮?类药物的用量和使用时间。因此，对伴有睡眠障碍的抑郁障碍患者，米氮平是较好的治疗选择。
3.5.2焦虑
抑郁障碍患者伴有焦虑症状十分常见，且是影响治疗效果的重要因素，因此在对抑郁障碍治疗的过程中要