来源：中国肺癌杂志年4月第22卷第4期ChinJLungCancer,April,Vol.22,No.4
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会，
中国胸外科肺癌联盟
1概述
我国肿瘤发病率以及死亡率在逐年升高，自年起，肿瘤已经成为首要死亡原因[1-3]。最新年国家癌症中心发布的数据显示，年肺癌发病率为57.13/10万人，总体发病人数78.2万，死亡人数为62.6万人，肺癌发病率以及死亡率仍居全国众癌之首[4]。且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一[5]。随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高[6]。患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（skeletalrelatedevents,SREs）的风险亦随之增高[7-10]。
骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。引起的SREs，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移骨相关事件尤为重要。在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗（mulitipledepartmenttreatment,MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，减少或延缓骨转移并发症及骨相关事件的发生，将有助于提高患者的生活质量。与以往恶性肿瘤骨转移诊疗共识不同，本共识特别增加了肺癌骨转移的心理治疗，强调肿瘤患者的身-心并重的整体治疗，符合生物-心理-社会医学模式，使患者最大程度获益。
2发病率
肺癌骨转移发生率大约为10%-15%[11]，研究[12]显示甚至有50%的肺癌患者死后尸解发现有骨转移。肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅为6个月-10个月，经过治疗后1年生存率也仅为40%-50%。肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端。发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[7,13,14]。
46%的肺癌骨转移患者并发SREs[15]。肺癌骨转移患者一旦发生SREs，将显著缩短患者生存期，有研究显示生存时间可缩短一半[11]。若合并严重SREs，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短[11,12]。
3病理与发病机制
恶性肿瘤骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型[12,16]。成骨型骨转移常见于前列腺癌和膀胱癌，约占骨转移的10%。溶骨型骨转移占70%，常见于肺癌和乳腺癌[12,13,16]。骨转移致SREs是影响骨转移患者生活质量和生存期的直接因素。SREs发生危险性与恶性肿瘤类型相关。溶骨型病变为主的骨转移患者发生SRE危险性高。
肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变[17]。肺癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。应用抑制破骨细胞活性的药物，如双膦酸盐等可显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动，降低由此引起的高钙血症和高尿钙症[18]。
4临床表现
仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状[12]。肺癌骨转移常伴有严重骨痛及SREs（病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等）[19,20]，不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。骨痛为骨转移最主要的临床症状。随着肿瘤增大至骨髓腔内压力6.67kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加重。肿瘤分泌的前列腺素、白介素-1（interleukin-2,IL-2）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）等疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估见附件1）。
病理性骨折常为肺癌骨转移癌的首发症状。约1/3患者以骨转移癌为首发症状而无原发癌表现[21]。在此前，患者可全无自觉症状，甚至带瘤生存数月至数年。高钙血症是肺癌骨转移的致死原因之一。肺癌骨转移晚期还可出现乏力、消瘦、贫血、低热。肺癌患者相关心理痛苦主要表现为焦虑、抑郁、失望及孤独等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、爱与被爱、理解、自尊等。如果这些需求得不到确认和较好的满足，就不可能获得疼痛及其他症状的缓解。
5诊断
5.1高危因素
原发肺癌病史的患者出现以下任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高钙血症[22]。
5.2诊断方法
对怀疑有骨转移的肺癌患者推荐其进行以下检查：
5.2.1放射性核素显像
ECT与PET/CT是筛查骨转移的主要手段。目前ECT是骨转移首选的筛查方法[23,24]，能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合性骨转移灶，特别是对成骨性转移具有独特的优势。具有灵敏度高、全身骨组织一次成像不易漏诊的优点；但除了骨转移瘤之外的其他骨病变也可以出现核素浓聚，呈现出假阳性，因此ECT诊断骨转移的特异度较低[25]。PET/CT对于骨转移的灵敏度、特异度更高[26]，18F-FDGPET/CT对于溶骨及骨髓的转移最为敏感，而18F-NaFPET/CT对于成骨性转移最为敏感，因此选择恰当的显像剂对于骨转移寡病灶的诊断更为重要。18F-FDGPET/CT不仅可以反映全身骨骼受累的情况，同时还可以评价肿瘤的全身分期情况，其缺点是价格相对昂贵[27]。新型融合型显像设备PET/MR集成了PET及多参数MRI的多重优势，可能会较PET/CT发现更多、更小或更早的骨转移病灶，但价格昂贵、临床普及性差，临床应用效价比有待进一步观察[28]。
5.2.2X线
X线是常规的骨科检查方法，但X线平片检测早期骨转移瘤的灵敏度低[7,29]，难以发现早期转移灶。常比ECT显示骨转移灶晚3个月-6个月，骨髓内转移未累积皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊。故X线并不作为骨转移的常规检查手段，而是常用于对有临床症状的部位（如：疼痛、病理骨折）或其他影像学检查（如：ECT或MRI）所发现的异常进行补充评估[30]。X线平片有一定的特异性，其操作简单、费用低廉，仍是诊断骨转移的主要诊断工具[22]。
5.2.3CT/增强CT
CT较常规X线平片检测骨转移瘤的灵敏度高，是对骨转移的诊断、骨质破坏程度评价较实用的工具。它可更精确地显示骨质破坏及其周围软组织肿块；增强CT有助于显示骨转移瘤的血供特点、病变与周围神经、血管结构的关系。并且有助于判断脊柱的转移瘤组织是否突入椎管、压迫硬膜囊及神经根。CT对全身骨显像检查阳性而X线平片阴性、有局部症状、疑有骨转移、MRI禁忌的患者较有价值。而对于骨皮质的早期转移、骨转移骨髓质的浸润，CT诊断的敏感性较低。
5.2.4MRI检查
MRI对于骨转移的诊断有较高的敏感性和特异性，能通过多平面、多序列成像观察，更准确地显示转移侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况；增强MRI有助于显示更多转移灶。MRI有优于全身骨显像的敏感性，可显示ECT无法显示的早期骨转移灶，尤其适用于检测脊柱的转移灶，伴有神经症状的患者。当怀疑骨转移，全身骨显像和X线平片仍不能确定时，可行MRI检查提供诊断证据。MRI对骨髓腔内的早期转移灶有很高的灵敏度，是评价骨转移骨髓内浸润的首选工具。且MRI有助于骨转移与其他骨病变的鉴别，如感染性病变、良恶性骨折等。但MRI对于四肢长骨，尤其是皮质骨转移的作用有一定限度。近年来有研究显示，全身MR扫描技术可弥补常规MR扫描范围局限的问题，其诊断骨转移的敏感性同PET-CT[31]；PET/MRI也显示出了潜在价值[32]；并且，在骨转移的治疗监测方面，影像学工具包括MRI也有一定的实践意义[33]；但这些工作尚未在临床实践中全面开展。
5.2.5骨活组织检查
病理学诊断是肺癌骨转移确诊的金标准。临床实践原则为：如果肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏病灶，骨活检为非必须操作；如果肺癌诊断明确，但仅出现孤立性骨破坏病灶，则应积极进行活检。骨转移病灶的活检应遵循肌肉骨骼系统肿瘤活检取材的原则，多在CT引导或超声引导下进行，采用穿刺针切割或抽取肿瘤组织，慎用外科切开活检。穿刺活检前应尽量行增强CT或MR扫描，避开坏死区域取材且尽可能选取溶骨性区域取材，以满足常规病理及分子病理学诊断的要求。通常情况下，穿刺活检不会引起病理性骨折事件的发生。
5.2.6骨代谢的生物化学标记（bonebiomarkers）
可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度，是近期发现可潜在用于诊断及监控疾病进展的新技术，但因目前尚无前瞻性研究，除碱性磷酸酶（alkalinephosphates,ALP）外，暂不建议临床常规使用。①反映溶骨代谢水平的标记：I型胶原羧基末端肽（carboxyterminalpropeptideoftypeIprocollagen,ICTP）、I型胶原N末端肽（N-telopeptideoftypeIcollagen,NTX）、I型胶原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（bonesialoprotein,BSP）等；②反映成骨代谢水平的标记：骨特异性碱性磷酸酶（bonealkalinephosphatase,BALP）、ALP、I型溶胶原N末端肽（procollagenIN-terminalpropeptide,PINP）等[34,35]。
5.3诊断标准
肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：①临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；②肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。
5.4诊断流程
见图1。
图1诊断流程
6治疗
治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等SREs。肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方式，包括：肺癌（原发病）的系统治疗（化疗、分子靶向治疗或免疫治疗）、放疗、手术、止痛、双膦酸盐和心理支持治疗。
治疗原则：以全身治疗为主，其中化疗、分子靶向治疗、免疫治疗可作为肺癌的抗肿瘤治疗方式，具体原则可参照原发性肺癌诊疗指南（版）。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移相关症状，其中手术推荐用于治疗孤立骨转移灶，放射治疗也是有效的局部治疗手段。双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。对症止痛治疗可明显改善患者的生活质量。应根据患者的机体状况、肿瘤病理学类型、病变累及范围（临床分期）和发展趋势，采取多学科综合治疗（multi-disciplinarytherapy,MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案。
6.1骨改良药物
推荐双膦酸盐和地诺单抗（denosumab,D-mab）用于肺癌骨转移的治疗，无论是否有相应症状，在预防SREs发生方面，患者均可从治疗中受益。
6.1.1双膦酸盐
双膦酸盐是肺癌骨转移的基础用药，可以和常规抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、放疗、放射性核素治疗和手术治疗）联合使用。双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团，改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及*理作用。其中一条侧链使钙离子晶体与骨矿化基质（羟磷灰石）高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双膦酸盐（如伊班膦酸）较第一代双膦酸盐羟乙膦酸的体外作用强1,倍-,倍[36]。研究表明双膦酸盐治疗骨转移的机制包括：①可以被破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收；②抑制破骨细胞成熟；③抑制成熟破骨细胞的功能；④抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集；⑤抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨质。双膦酸盐能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他SREs[37,38]。另外，已有多项研究[36,39-42]显示，部分双膦酸盐有直接抗肿瘤作用，可抑制肿瘤细胞浸润和骨基质的粘附性，阻断肿瘤细胞释放破坏骨质释放的细胞因子和生长因子，并可诱导肿瘤细胞凋亡。
第一代双膦酸盐药物（氯膦酸等）和第二代双膦酸盐药物（帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠）能减轻肿瘤骨转移患者疼痛、预防或延缓SREs和提高患者生活质量。第三代双膦酸盐药物唑来膦酸、伊班膦酸钠和因卡膦酸二钠在此基础上，还能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，增加骨质密度，减少骨代谢紊乱。对于骨转移伴严重疼痛的患者，伊班膦酸负荷剂量可快速缓解肿瘤骨转移患者的疼痛[43]。双膦酸盐治疗骨转移的剂量和给药方案见7.6双膦酸盐治疗推荐[44]。
6.1.2地诺单抗（denosumab,D-mab）
地诺单抗是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofNF-κBligand,RANKL），抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。目前美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）指南中均推荐D-mab可用于肺癌骨转移的治疗，但是目前本药尚未在国内上市。
6.1.3适应证
肺癌患者影像学检查提示有骨破坏或骨转移时，如无应用禁忌证，均推荐应用骨改良药物治疗，只存在骨转移风险（LDH或ALP增高）但未确诊骨转移的患者不推荐使用骨改良药物治疗。
6.1.4用药时间及停药指征
一旦确诊肺癌骨转移应考虑给予骨改良药物治疗。研究证明双膦酸盐用于治疗骨转移的中位时间为9个月-18个月。因此，除非不能耐受该类药物的不良反应或出现禁忌证，推荐至少应持续用药9个月以上，并根据患者获益情况考虑是否长期用药。停药指征：用药过程中出现明确与骨改良药物治疗相关的严重不良反应；或临床医生认为继续用药患者不能获益。另外研究表明患者治疗期间出现骨痛加重或SREs时，继续接受唑来膦酸治疗，还可以降低再次发生SREs的风险，因此在应用双膦酸盐治疗过程中即使发生SREs仍建议继续用药，换药是否获益还有待更多的临床研究结果证实。临床上应根据患者安全性和获益情况采用个体化的用药时间。
6.1.5不良反应及用药注意事项
骨改良药物具有较好的耐受性，主要不良反应包括：颌骨坏死、肾*性、低钙血症以及流感样症状（骨痛、发热、疲乏、寒战及关节或肌肉痛），此外偶有注射部位的轻度反应及不需治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低等。少有因不良反应而中断治疗者，未见长期不良反应[36]。
6.1.5.1颌骨坏死（osteonecrosisofthejaw,ONJ）
双膦酸盐所导致的ONJ发生率相当，长期应用双膦酸盐会增加ONJ发生风险[45,46]。拔牙、植牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ的主要危险因素，科学预防可以有效降低发生ONJ的风险。因此在初始治疗前应该进行口腔检查及预防性治疗并且保持良好的口腔卫生状态。一旦开始静脉双膦酸盐治疗，应尽量避免侵入性口腔科操作，如果必须进行牙科手术时，应尽量保守处理，减少手术操作范围，一些研究者推荐在进行侵入性操作前的1个月-3个月，应该暂停使用静脉双膦酸盐，待口腔内伤口愈合后再继续双膦酸盐治疗，另外加用抗菌药物也有助于预防ONJ发生[47]。建议至少每6个月进行全面的口腔检查，一旦出现ONJ应早期采取积极治疗。
6.1.5.2肾*性
双膦酸盐可以导致患者肾功能受损，但是大多数为1级-2级并且具有可逆性。发生肾功能受损的危险因素包括年龄65岁、合并使用非甾体抗炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs）接受含顺铂方案治疗以及患糖尿病或多发性骨髓瘤。一般中位发生时间为4.7个月-5.4个月[48,49]，当血清肌酐清除率60mL/min发生急性肾功能不全的风险增加[47,48]。对于轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率≥30mL/min），静脉输注唑来膦酸需要根据血清肌酐清除率进行减量，而伊班膦酸和帕米膦酸则无需调整剂量，建议对于轻中度肾功能不全患者帕米膦酸（90mg），输注时间应大于4h，对于严重肾功能不全患者（Ccr30mL/min），伊班膦酸则需要减量至2mg，每3周-4周1次，并且每次输注时间应超过1h，不推荐静脉输注帕米膦酸和唑来膦酸。其他双膦酸盐应根据产品说明书进行减量或延长输注时间[50-53]。
6.1.5.3低钙血症
在应用双膦酸盐治疗期间未补充维生素D和口服钙剂可以使低钙血症的发生率升高5倍-6倍，如果治疗前血钙低于正常水平或肾功能不全均可进一步增加低钙血症发生的风险[43,45,54,55]。因此在双膦酸盐治疗期间应注意每日补充适量维生素D和口服钙剂（mg/d），在治疗初期和治疗期间监测血钙变化。
鉴于可能存在上述风险，建议临床医生在使用双膦酸盐药物和D-mab之前应重点