全球抑郁症患者约3.5亿人，每年因其而自杀的约万。在抑郁障碍患者中，有20-30%经抗抑郁药物治疗无效或效果不佳，属于难治性抑郁症（Treatment-ResistantDepression,TRD）。年，FDA批准迷走神经刺激（VagusNerveStimulation,VNS）适用于经4种以上抗抑郁药物治疗或电休克（electroconvulsivetherapy，ECT）治疗无效的慢性或反复性发作性成年抑郁症患者。
抑郁症的表现抑郁症（depression）是一种持久的心境障碍，主要表现为情绪低落、兴趣减退、能量缺失、自杀和社会工作功能丧失等。
抑郁症的治疗一、根据《中国抑郁障碍防治指南第二版》，抗抑郁治疗的目标在于：
提高临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率，减少复发风险；
提高生存质量，恢复社会功能，达到稳定和真正意义的痊愈，而不仅是症状的消失；
预防复发。
二、抗抑郁治疗包括药物治疗；抑郁相关的心理治疗；药物治疗与心理治疗相结合；物理疗法如ECT、经颅磁刺激（transcranialmagneticstimulation,TMS）；光治疗。
1.用于治疗抑郁症的药物分类：
A级推荐药物包括：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA），去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），褪黑素激动剂；
B级推荐药物包括三环类抗抑郁药（TCA），四环类，5-羟色胺平衡抗抑郁药（SMA），选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRI），选择性5-羟色胺拮抗/再摄取抑制剂（SARI）；
C级推荐药包括可逆性单胺氧化酶抑制剂（RIMA）。
2.ECT适用于对药物治疗无反应的严重抑郁障碍患者。
3.心理治疗适用于轻度到中度的重性抑郁障碍患者。
4.抗抑郁药物治疗联合心理治疗适用于中度到重度的重性抑郁障碍患者。
VNS治疗TRD在抑郁障碍患者中，有20-30%经抗抑郁药物治疗无效或效果不佳，属于TRD。《中国抑郁障碍防治指南第二版》中提到，对于药物疗效欠佳、不能耐受或存在严重自杀危险的患者，ECT治疗是最有效的治疗形式（证据等级为1/A）。对于经过4种充分的抗抑郁药治疗（包括ECT）均无效的患者，VNS可能是一个选择。年5月，美国精神病学学会（APA）发布的第3版抑郁症治疗指南提出基于VNS的长期治疗效果，VNS适用于TRD的治疗。年8月，加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）指出，VNS适用于慢性抑郁症患者的长期治疗。
VNS疗法起源于美国FDA在年批准VNS适用于治疗药物难治性癫痫。VNS疗法是通过植入电极和可编程脉冲发生器来刺激左侧颈部迷走神经的一项新技术。
VNS治疗TRD的分析年发表的一篇基于患者水平的meta分析（Bayesianhierarchicalmodels）总结了VNS治疗TRD的临床研究[1]。
1.目标：meta分析重点比较VNS联合常规治疗（treatmentasusual,TAU）与TAU单独治疗慢性TRD的有效率和临床治愈率。
2.数据来源与研究选择：meta分析的数据来源于评估VNS+TAU与TAU治疗的6家门诊及多个中心的临床研究，包括两个单项研究VNS+TAU（n=60，n=74），一个随机研究VNS+TAU与TAU（n=），一个随机研究比较VNS+TAU与不同刺激强度（n=），一个非随机注册研究比较VNS+TAU与TAU（n=），一个单项研究比较TAU（n=）与长期VNS治疗的患者。纳入meta分析的临床研究的入组和排除标准如下：
入组标准：
依据DSM-IV诊断标准，诊断为重性抑郁发作（majordepressiveepisode,MDE）的成年男性或女性患者（单相或双相障碍）
年龄要求：D-01：18-70岁；D-02，D-03，D-04：18-80岁；D-21，D-23：＞18岁
患者伴有长期（≥2年）或重性抑郁发作（D-01，D-02，D-03，D-04，至少4次抑郁发作
至少对2种不同类别的抗抑郁治疗反应不足；D-01，D-02，D-03，D-04：至少2种治疗的抗抑郁评级≥3；D-21，D-23：≥4种充分的抗抑郁治疗反应不足
患者能够接受测试和随访
D-02，D-03，D-04：汉密尔顿抑郁量表评分（24-ItemHamiltonRatingScaleforDepression,HRSD）≥20D-01：28-HRSD≥20
D-01，D-02，D-03：男性或女性患者采取充分的避孕措施
D-21：MADRS在基线时评分≥24，且在研究前和基线随访时的评分下降不超过25%
D-23：CGI严重程度评分≥4
D-01：功能大体评估量表评分≤50
D-01，D-02，D-03：第1次随访时稳定抗抑郁治疗≥4周，或者不服用抗抑郁药物
D-21：稳定抗抑郁治疗＞4周
D-01，D-02，D-03，D-04，D-21：双相障碍患者表现出抵抗锂盐治疗或有锂盐治疗禁忌证或不能耐受锂盐治疗D-01，D-02，D-03，D-04：患者智商≥70
D-02：若现阶段服用非典型抗抑郁药，稳定药物治疗＞4周
D-03：患者接受心理治疗，未显示临床改善
D-21：诊断为双相障碍的患者必须接受心境稳定剂治疗
排除标准：
患有精神分裂症，分裂性情感障碍，其他精神疾病，或现阶段重性抑郁发作伴有精神性症状，或目前有精神病
其他排除标准包括：接受其他临床研究，之前接受过VNS治疗，认知障碍（谵妄或痴呆），其他神经疾病（中枢神经系统疾病或外伤），现阶段有酒依赖或物质依赖，临床上的自杀倾向，心血管疾病（心肌梗死或心脏骤停）
D-02，D-03，D-04，D-21，D-23：快速循环的双相障碍
D-01，D-02，D-03，D-21：迷走神经切断
D-01，D-02，D-03，D-21：VNS植入后需要做全身MRI
D-21：D-01，D-02，D-21：溃疡包括胃溃疡和十二指肠溃疡史，血管迷走性晕厥或吞咽困难
D-21：边缘型人格障碍史
3.数据提取：有效性是基于蒙哥马利抑郁量表（Montgomery-AsbergDepressionRatingScale,MADRS）和临床疗效总评量表-疗效总评（ClinicalGlobalImpressionsscale’sImprovementsubscale,CGI-I）。临床治愈基于MADRS。
4.结果：基于VNS+TAU（n=）与TAU（n=）治疗96周的数据比较得出结果。VNS+TAU治疗的MADRS有效率（有效率指治疗后减分率＞50%）在12周，24周，48周和96周分别为12%，18%，28%和32%；TAU治疗的MADRS有效率在12周，24周，48周和96周分别为4%，7%，12%和14%。VNS+TAU治疗的MADRS临床治愈率在12周，24周，48周和96周分别为3%，5%，10%和14%；TAU治疗的MADRS临床治愈率（治愈率指MARDS的评分≤10分，或者症状完全消失时间＞2周，＜6个月）在12周，24周，48周和96周分别为1%，1%，2%和4%。比较VNS+TAU与TAU单独治疗，VNS+TAU治疗有效（oddsratio[OR]=3.19,95%confidenceinterval）和治愈（OR=4.99,CI:2.93,7.76）的可能性更大。VNS+TAU治疗在24周有效的患者，更能够维持到48周（OR=1.98,CI:1.34,3.01）和96周（OR=3.42,CI:1.78,7.31）。CGI-I有效性也能观察到类似的结果。常见的不良事件包括声音改变、呼吸困难、疼痛、咳嗽增加，切口疼痛；这些不良事件的发生率在随访2年时均有下降。
5.结论：对于慢性TRD患者，VNS+TAU与TAU相比，VNS+TAU治疗具有更高的有效率和临床治愈率。
6.meta分析包含的临床研究描述：
D-01开放性的纵向观察性研究评估VNS+TAU治疗24个月。来自于60例患者接受VNS+TAU治疗的数据纳入meta分析。
D-02随机假刺激对照研究，评估VNS治疗TRD。例患者植入VNS，前12周为急性研究阶段，例患者随机接受VNS真开机刺激，例患者接受假开机刺激。完成急性研究阶段后，例患者接受VNS真开机刺激。12周急性研究阶段后，患者接受9个月的VNS刺激公开治疗。来自于例患者接受VNS+TAU治疗的数据纳入meta分析。
D-03开放性的纵向观察性研究，评估VNS+TAU2年的疗效。来自于74例患者接受VNS+TAU治疗的数据纳入meta分析。
D-04开放性的纵向观察性研究，评估TAU的效果。2年中，研究追踪了例患者接受TAU治疗的效果（包含在meta分析中）。大部分患者与D-02研究中的中心来源相同，此研究主要作为对照组，与D-02中接受VNS治疗的患者做对比。
D-21是批准后评估不同VNS刺激剂量的研究。在急性阶段（22周），例患者随机分成3组，分别为：低剂量组（0.25mA,μsec）中剂量组（0.5–1.0mA,μsec）和高剂量组（1.25–1.5mA,μsec）。50周的随访期为开放性的多中心纵向观察性研究，评估VNS+TAU和例已完成研究的患者。来自于例患者接受VNS+TAU治疗的数据纳入meta分析。
D-23正在进行的开放性长期（60个月）观察注册研究，患者接受VNS+TAU或TAU治疗（NCT）。来自于例患者接受VNS+TAU治疗和例患者接受TAU治疗的数据纳入meta分析。
图1VNS+TAU（黑线）与TAU（灰线）随访中的均值和有效率（MADRS,CGI）
图2与基线相比，MADRS随时间变化的配对百分比散点图（VNS+TAU，黑色；TAU，黑色）;持续有效：在48周和96周，落入-50至-象限的患者A,B:从24周至48周；C,D：从24周至48周；E,F:从48周到96周
表1纳入meta分析的6个临床研究的人口统计数据和临床特征
基线人口学统计
TAU
n=
VNS+TAU
n=
p-value
年龄（Y±SD）
48.7±10.9
47.8±10.2
0.
女性（%）
69.7%
66.2%
1.
白人（%）
90.6%
96.5%
1.
现阶段MDE诊断
重性抑郁障碍（%）
79.8%
77.7%
1.
双相障碍（%）
20.2%
22.3%
1.
病程（Y±SD）
27.7±13.7
25.9±12.7
0.
现阶段MDE发作（Y±SD）
7.6±10.2
6.9±8.9
0.
接受过ECT治疗，%
39.5%
56.1%
＜0.
药物治疗种类（n±SD）
5.9±2.2
6.9±2.2
＜0.
因抑郁住院（mean±SD）
1.9±4.3
3.4±6.0
＜0.
尝试自杀（mean±SD）
1.2±2.4
1.3±3.1
0.
基线MADRS评分±SD
29.4±6.9
33.0±6.4
＜0.
基线CGI严重程度评分±SD
4.7±0.7
5.2±0.8
＜0.
病人暴露于治疗的年数
.7
.4
NA
参考文献
封面图片来源：