抗精神病药是精神分裂症治疗的基石，但此类药物对患者躯体健康的影响同样不容忽视。例如，此类药物在短期内可导致体重增加、血脂异常、糖代谢紊乱等代谢副作用，但这些副作用在长期内是否升高患者罹患躯体疾病及死亡的风险，现有信息仍很有限。
Meta分析显示，精神分裂症患者的平均预期寿命较一般人群缩短14.5年，且这一差距在过去三十年内几无变化。有人推测，长期使用抗精神病药可能在其中扮演着角色；但近期基于短期随机安慰剂对照研究的系统综述和荟萃分析显示，相比于未用药者，使用抗精神病药者的死亡率反而降低30-50%；然而这些研究中治疗期长短不一，且某些研究因统计效能不足而未能达到显著性差异。因此，有必要针对大样本开展长期随访研究，以澄清抗精神病药对患者躯体健康的长期影响。
研究简介在这一背景下，瑞典卡罗林斯卡研究所HeidiTaipale及其合医院出院登记数据开展了一项大规模队列研究，旨在探讨长期使用抗精神病药与精神分裂症患者入院率及死亡率的相关性。本项研究发表于精神医学领域影响因子（IF）最高的期刊WorldPsychiatry（最新IF40.）。
简言之，本项研究纳入了-年间该国因精神分裂症入院治疗的全部个体，共62,人（现患队列）；其中，8,人在-年间首次因精神分裂症入院治疗（新发队列）。针对现患队列，数据自年1月1日开始追踪；针对新发队列，数据自患者首次出院开始追踪。两个队列的数据追踪均截止至年12月31日或患者死亡（选择先发生的日期）。
本项研究的结局指标包括两个住院结局指标和三个死亡结局指标。住院结局包括躯体疾病住院及心血管疾病住院，均采用个体内（within-individual）分析，通过患者在抗精神病药用药期/未用药期上述的自身对照消除潜在的选择偏倚和混杂因素；三个死亡结局指标包括全因死亡率、心血管疾病死亡率及自杀死亡率，采用传统的个体间（between-individual）Cox多变量模型加以分析，并在分析中对于下列因素加以控制：性别、年龄、入组年份、确诊时间、既往精神病住院次数、抗精神病药物暴露时间序列、其他药物使用、不依从性、先前使用长效注射抗精神病药物（LAI）、自杀未遂、药物滥用和躯体共病。
研究结果随访开始时，现患队列中位年龄为45.6岁（四分位距[IQR]=34.6-57.9岁，平均46.8岁），新发队列中位年龄为36.2岁（IQR26.2-52.3，平均41.2岁）。基线时，现患队列共病心血管疾病、糖尿病、肝病、肾脏病的比例分别为4.8%、5.1%、0.2%和0.8%。现患队列的中位随访时间为14.1年（IQR=6.9-20.0），新发队列为10.1年（IQR=5.0-14.3）。
随访期间，现患队列共有13,人（22.3%）死亡，42,人（67.9%）因躯体疾病入院；新发队列的上述两个数字分别为1,(13.3%)和4,(51.5%)。基于精神病药单药治疗方案：
躯体疾病入院率
图1现患队列用药期/未用药期单用特定抗精神病药的躯体疾病入院风险（TaipaleH,etal.）
个体内分析显示，患者在任何抗精神病药暴露期间因躯体疾病入院的风险较该患者未暴露于抗精神病药期间并无升高（调整风险比[aHR]=1.00,95%CI:0.98-1.03）。
针对具体药物，使用氟奋乃静长效针剂者的相对风险下降幅度最大（HR=0.69,95%CI:0.56-0.85），而阿立哌唑、利培酮、奥氮平、喹硫平与躯体疾病入院风险的小幅（7-13%）升高相关。其他大部分药物的点估值在1附近，如图1。
心血管疾病入院率
图2现患队列用药期/未用药期单用特定抗精神病药的心血管疾病入院风险（TaipaleH,etal.）
个体内分析显示，患者在任何抗精神病药暴露期间因心血管疾病入院的风险较该患者未暴露于抗精神病药期间并无升高（aHR=1.00,95%CI:0.92-1.07）。
就具体药物而言，单药使用氟奋乃静长效针剂与心血管疾病入院风险的显著下降相关（aHR=0.46,95%CI:0.32-0.68）。
全因死亡率
图3Kaplan-Meier生存曲线：现患队列中使用任何抗精神病药（浅）与不用药（深）者的全因死亡率（TaipaleH,etal.）
Kaplan-Meier生存分析显示，使用任何抗精神病药者的全因死亡率显著低于不用药者（图3）。最长20年的随访期内，不用药者、使用任何抗精神病药者及使用氯氮平者的累积死亡率分别为46.2%、25.7%及15.6%（p0.）。
现患队列中，用药者的全因死亡率较不用药者降低52%（aHR=0.48,95%CI:0.46-0.51），新发队列的这一比例为36%（aHR=0.64,95%CI:0.55-0.75）。
图4对于住院时间＞7天者，现患队列特定抗精神病药单药治疗相比于不用药的全因死亡率（TaipaleH,etal.）
就具体药物而言，大部分药物与患者全因死亡率的下降显著相关，如奥氮平长效针剂（aHR=0.23,95%CI:0.1-0.52）、口服氟哌噻吨（aHR=0.31,95%CI:0.2-0.49）、口服氯氮平（aHR=0.39,95%CI:0.36-0.43）等，且很多药物的置信区间较窄。
心血管疾病死亡率
图5对于住院时间＞7天者，现患队列特定抗精神病药单药治疗相比于不用药的心血管死亡率（TaipaleH,etal.）
与全因死亡率类似，就抗精神病药整体而言，现患队列中用药患者的心血管疾病死亡率较不用药者降低38%（aHR=0.62,95%CI:0.57-0.67）；新发队列的这一比例为17%，但未达到统计学显著性（aHR=0.83,95%CI:0.63-1.09）。
针对具体药物，没有任何一种抗精神病药显著升高患者的心血管疾病死亡率；相反，多种药物与这一风险的下降显著相关，如口服氟哌噻吨（aHR=0.24,95%CI:0.11-0.54）等。
自杀死亡率
图6对于住院时间＞7天者，现患队列特定抗精神病药单药治疗相比于不用药的自杀死亡率（TaipaleH,etal.）
与全因死亡率及心血管疾病死亡率类似，现患队列中用药患者的自杀死亡率较不用药者降低48%（aHR=0.52,95%CI:0.43-0.62）；新发队列的这一比例为50%（aHR=0.50;95%CI:0.33-0.74）。
就具体药物而言，多种药物与患者自杀率的大幅下降显著相关，如口服氯氮平（aHR=0.21,95%CI:0.15-0.29）。
总体而言，口服氯氮平带来的降低死亡率获益最显著，包括全因死亡率（aHR=0.39,95%CI:0.36‐0.43）、心血管疾病死亡率（aHR=0.55,95%CI:0.47‐0.64）及自杀死亡率（aHR=0.21,95%CI:0.15‐0.29）。
抗精神病药联合治疗的结果大致类似：相比于不用药，联合用药时躯体疾病入院率（aHR=0.9）、心血管疾病入院率（aHR=0.9）、全因死亡率（aHR=0.4）、心血管疾病死亡率（aHR=0.54）、自杀死亡率（aHR=0.41）均显著更低，且均具有统计学意义。敏感性分析结果大致类似。
讨论与结论正如作者所指出，本项研究是迄今为止探讨抗精神病药治疗期间精神分裂症或其他诊断患者罹患躯体疾病及死亡的规模最大、随访时间最长的研究。总体而言，研究显示使用抗精神病药并不升高精神分裂症患者因躯体疾病或心血管疾病入院的风险；相比于不用药，抗精神病药使用与更低的全因死亡率、心血管疾病死亡率及自杀死亡率显著相关。
全因死亡率方面，抗精神病药长效针剂与口服剂型无显著差异。这一发现与既往瑞典的一项研究存在冲突，即长效针剂治疗下患者的全因死亡率较使用等效价口服剂型时低33%。作者指出，之所以出现这一冲突，原因可能在于长效针剂在芬兰的使用较瑞典少。
具体抗精神病药中，患者使用氯氮平时死亡率降低的获益最为可观。这一结果与既往Vermeulen等开展的meta分析一致——氯氮平维持治疗下的全因死亡率较使用其他抗精神病药时低40%左右。
既往基于短期随访研究结果显示抗精神病药引起体重增加和肥胖、糖耐量受损、血脂异常和心血管事件，这些都是心血管疾病发病率和死亡的风险因素，这与本研究结果相矛盾。其可能的解释是抗精神病药物通过对精神症状的控制，患者得以能够坚持健康生活方式，并能更好地使用医疗保健服务。
总体而言，本项研究明确传递出一系列重要信息，如精神分裂症患者过高的死亡率或许不能归咎于抗精神病药，反而至少在一定程度上与不用药相关。这一信息对于临床具有重要的启示——对于精神分裂症患者整体而言，抗精神病药治疗或可视为一种”保命”手段。
专家述评
临床工作中，无论是患者还是医生都可能会对抗精神病药物的副作用心存顾虑。作为多年临床经验的精神科医生，我们亲眼所见很多患者在抗精神病药治疗中体重不断增加，伴随血脂紊乱、血糖升高和尿酸指标异常。这些顾虑诚然具有积极意义，然而Taipale()的研究表明，对于精神分裂症患者，长期使用抗精神病药可能改善其躯体结局，使心血管死亡、自杀和全因死亡率显著降低。
该项研究是迄今为止最大规模和最长时间的抗精神病药相关躯体结局的随访研究，而且其使用的个体内分析模型可以消除众多因素的混杂效应，如饮食、运动和遗传等，从而提供了最有说服力的数据。然而我们仍不免感到困惑——在病人身上看到的体重增加和其他代谢紊乱怎么可能没有严重的健康损害呢？
事实上，基于本研究提供的所有抗精神病药物调整后的风险比（HazardRatio,HR）的详细森林图，我们可以看到某些第二代抗精神病药物（喹硫平、奥氮平、利培酮）确实与躯体疾病住院风险增加有关，尽管增加的幅度很小；而最使我们惊讶的是长期抗精神病药治疗相关的心血管和全因死亡率下降。从森林图来看，研究涉及的20种药物使用均有与全因死亡率降低相关，且大多数药物也与心血管死亡率降低有关；而我们传统上认为副作用最大的药物氯氮平，在上述分析中被列为最好的药物（尽管在敏感性分析时其效应略有减弱）。这可能由于氯氮平在自杀死亡率方面是最突出的（比未使用抗精神病药的要低近80%）。另外我们可以推测，这些被处方氯氮平或长效针剂的患者原本疾病比较重，或是难治性患者，其自知力、服药依从性和家庭支持较差，用药与否会对其结局产生显著影响。
既往越来越多的证据表明，使用抗精神病药与代谢作用风险增加之间存在因果关系(Huhnetal,;Pillingeretal,)，抗精神病药会增加心血管疾病和过早死亡的风险已几乎成为广为接受的“事实”，而且其机制在受体药理学上能够得到很好的解释。Taipale()的研究发现事实恰恰相反，即长期使用这些药物可能有助于降低患者心血管疾病和死亡的风险。
较为合理的解释可能有：①尽管使用抗精神病药与脂质和血糖稳态中的明显新陈代谢失调有关，但如果不加以治疗，严重的精神疾病本身会对患者的躯体状况产生显著影响并增加死亡率；比如患者存在更多有害健康的行为，如忽视自我健康管理，拒绝使用降糖药、降压药等躯体治疗；精神病性症状亦可显著增加自杀和意外伤害风险。②与未接受药物治疗的患者相比，接受抗精神病药物治疗的患者更有可能受到定期医疗监测、评估和随访干预，有利于同时处理躯体合并症。③复杂和严重的精神疾病无疑会加剧应激反应，应激激素如皮质醇的产生会加重心血管负荷；而药物降低了应激反应，从而减轻心血管负担并降低死亡率。
需要明确的是，尽管本文的研究结果虽是基于多人的样本，但这些个体只占全球精神分裂症患者总体的1%，其外推性仍有局限；另外，在本项研究无论个体内分析还是个体间分析均基于患者群体，而并非将患者与普通人群比较，无法反映抗精神病药物对个体生理机能产生的绝对风险；故本研究不应该被看做是对抗精神病药物副作用的整体“洗白”；而更应该看作是向我们传递了重要信息——精神分裂症除了精神病性不良结局外，该病本身亦导致显著的躯体发病率和死亡率。鉴于该项研究的规模和范围，我们可以合理地得出结论：精神分裂症患者大约15年寿命减少并非归因于抗精神病药物的使用，而更主要是由于未能坚持使用精神病药物。
考虑到精神分裂症患者长期维持治疗的重要性，我们必须将此重要信息传递给家属和患者，提高患者持续治疗的依从性。另外，结合患者的实际临床情况和临床证据，尽可能选择代谢和心血管风险较低，兼具改善认知和情感症状的治疗药物和方案，对相关副作用进行检测并尽可能避免超适应证使用抗精神病药，这样才有利于患者的全病程治疗和管理。
文献索引：
1.TaipaleH,TanskanenA,Meht?l?J,etal.20-yearfollow-upstudyofphysicalmorbidityandmortalityinrelationshiptoantipsychotictreatmentinanationwidecohortof62,patientswithschizophrenia(FIN20).WorldPsychiatry.Feb;19(1):61-68.
2.HuhnM,NikolakopoulouA,Schneider-ThomaJetal.Comparativeefficacyandtolerabilityof32oralantipsychoticsfortheacutetreatmentofadultswithmulti-episodeschizophrenia:asystematicreviewandnetworkmeta-analysis.Lancet.;():–.