摘要：年12月我国湖北武汉爆发的新型冠状病*（SARS-CoV-2）引起的肺炎（COVID-19）与年严重急性呼吸综合征（SARS）、年中东呼吸综合征（MERS）均属于冠状病*引起的传染性疾病。根据对SARS和MERS等传染病的认识，许多患者和医护人员在疫情期间、疫情之后均会产生抑郁、焦虑等紧张情绪，尤其疫后幸存者患创伤后应激障碍（PTSD）的几率会大大增高；COVID-19疫情期间和疫后也会出现类似情况。因此，缓解灾难时感染患者、一线医护人员、隔离人员等人群的紧张情绪，尽可能地降低COVID-19疫后PTSD发病率，也是防控此次疫情的一项重要任务。中医药治疗情感类疾病有独特优势，从中医理论角度认识PTSD的病因病机，寻找治疗PTSD的有效方法，将会对治疗疫后幸存者的PTSD有所帮助。通过对治疗PTSD相关中药的研究进行汇总和对比，发现疏肝解郁方四逆散在治疗PTSD方面有潜在价值。因此，四逆散可作为COVID-19疫情期间缓解患者及相关人员的抑郁和焦虑症状，以及疫情之后治疗PTSD的首选基础方药，以期从心理精神方面帮助战胜COVID-19。
年12月，我国湖北武汉出现新型冠状病*感染性肺炎以来，疫情扩散到了全国各地区及国外多个国家。截止年2月21日24时，我国累计报告确诊病例例，累计治愈出院病例例，累计死亡病例例，现有疑似病例例[1]。年2月11日，国际病*分类委员会将这种新型冠状病*命名为严重急性呼吸综合征冠状病*2（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARS-CoV-2）；世界卫生组织将新型冠状病*所致疾病命名为coronavirusdisease，简称COVID-19[2-3]。冠状病*是一种有包膜的单股正链RNA病*，根据基因表型可分为α、β、γ和δ属，而SARS-CoV-2属于冠状病*科β冠状病*属。COVID-19与年严重急性呼吸综合征（severeacuterespiratorysyndrome，SARS）、年中东呼吸综合征（middleeastrespiratorysyndrome，MERS）均属于冠状病*引起的疾病，传染性高，人群普遍易感[4-5]。根据对SARS和MERS等传染病的认识，许多患者和医护人员在疫情爆发期间会产生严重的情绪压力；在疫情得到控制后，许多医护人员以及愈后患者会不同程度地产生焦虑、抑郁甚至患创伤后应激障碍（posttraumaticstressdisorder，PTSD）；尤其疫后幸存者中，患PTSD的几率会大大增加[6-7]。由于COVID-19与SARS和MERS等传染病的相似性，无论是COVID-19确诊患者、一线医护人员、密切接触者、疑似患者、居家隔离人员，还是应对疫情的后方志愿者和普通公众都可能出现抑郁、焦虑及睡眠障碍等心理健康问题，甚至患PTSD。
PTSD是指患者在遭受强烈的、超过个体所能承受的灾难性创伤事件后，延迟出现的、长期性精神心理综合征[8]，属于一种身心疾病。临床上所表现出的症状主要是注意力难以集中、睡眠障碍、创伤病理性体现的反复重现、回避症状群、认知和心境的消极改变、警觉性增高等[9]，难以治愈，且患者终生患病率高[10]，严重者影响生活质量，甚至出现自杀倾向；高发群体主要包括灾难后人群、战后士兵、癌症患者、有虐待经历的青少年等[11]。目前，临床上对于PTSD的治疗方法主要有中药或者化学药干预治疗[12]、中医针刺疗法[13]、中医情志疏导疗法[14]、正念认知疗法[15]、时间观疗法[16]、音乐疗法[17]等。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于有效治疗PTSD的首选药物是5-羟色胺重摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI）舍曲林（sertraline）和帕罗西汀（paroxetine），属于抗焦虑、抗抑郁药。但长期服用存在头痛、头晕、性功能减退、震颤、运动迟缓、肌张力增高等副作用[18]。有文献报道，抗惊厥药拉莫三嗪（lamotrigine）和调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴神经内分泌系统紊乱的药如米非司酮（mifepristone）和氢化可的松（hydrocortisone）等治疗PTSD也有一定疗效，但还停留在临床试验阶段，没有正式用于治疗PTSD[19]。《创伤后应激障碍临床药物治疗指南》将α受体拮抗剂哌唑嗪及镇静催眠药三环类（TCA）、苯二氮类（BZDs）、喹硫平等作为临床治疗PTSD的常用药，但是使用这些药后产生的令人无法承受的耐受性及风险不能忽视，如久服哌唑嗪会出现体位性低血压、眩晕、心悸、恶心、呕吐、影响性功能等风险；服用TCA会出现食欲减退、便秘、消化道出血，重者出现心律失常、意识模糊等风险；服用BZDs会出现头昏、嗜睡、乏力，停药后焦虑、抑郁、激动等戒断反应；服用喹硫平会出现肌肉颤动、流涎、迟发性运动障碍等风险，且价格较昂贵[20]。中医药治疗PTSD有多方位、多靶点且相对安全等特点，较单靶点药物更能发挥临床优势[21]。本文吸取SARS等疾病教训，结合COVID-19前期相关人群心理健康调查，分析COVID-19疫后治愈者、相关医护人员及隔离人员等患PTSD的可能性，简述PTSD治疗方法与原则、PTSD中医病因病机，概述中医药治疗PTSD的研究进展，分析四逆散治疗PTSD可行性，以期为缓解此次疫情期间人们紧张情绪、有效及时地降低COVID-19疫后PTSD发病率提供用药参考。
1COVID-19疫后幸存者患PTSD的可能性分析
SARS爆发30个月后，Mak等[22]对90名幸存者通过《精神疾病诊断和统计手册（第5版）》（DSM-IV）结构化临床访谈（SCID）、医院焦虑抑郁量表的影响进行评估后发现，DSM-IV精神障碍累计发生率为58.9%，而精神疾病患病率为33.3%；其中四分之一调查者患有PTSD，15.6%患有抑郁障碍。可见，SARS爆发后紧接着是一场心理健康灾难，而PTSD是最常见的长期精神类疾病，其次是抑郁障碍。调查表明，在SARS疫后1年，50.7%的患者对SARS有重复体验的症状，40.3%的患者有恐惧感及回避态度，52.2%的患者警觉性提高，表明PTSD对SARS患者日后的生活及工作会产生较大的负面影响，对于此类疾病后期的干预要以调节相关人员的情绪为主[23-24]。COVID-19是一种类似SARS和MERS的突发急性呼吸道传染病，一项对SARS-CoV-2传播初期基本再生数据（R0）调查显示，SARS-CoV-2的R0（2.8，3.9）高于SARS-CoV的R0（2.2，3.7），却低于MERS-CoV的R0（2.0，6.7），表明SARS-CoV-2属于中高度传染性疾病[25]。因为初期对COVID-19的认识不足，防护措施不到位等原因，多名医护人员被感染。正是由于此病具有强传染性和一定的致死性，再加超负荷的工作压力，一线医护人员及患者容易在这种情况下出现应激性心理精神疾病。年1月27日，国家卫健委发布《新型冠状病*感染的肺炎疫情紧急心理危机干预指导原则》[26]和年2月3日，国家卫生健康委就新型冠状病*感染肺炎疫情防控工作中的网络在线、电话热线等社会心理服务有关情况举行新闻发布会[27]，旨在最大程度地解决在疫情发展过程中住院患者、居家隔离人员、一线工作人员面临的不同困惑和心理问题。
有调查表明，在COVID-19期间，相关一线医护人员、居家隔离儿童及青少年已经出现不同程度的抑郁、焦虑及睡眠障碍等疾病。梅俊华等[28]采用症状自评量表（SCL-90）、患者健康问卷（PHQ-15）、焦虑/抑郁自评量表（SAS/SDS）、创伤后应激障碍自评量表（PCL-C）、匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）分别评价初期感染SARS-CoV-2的70名患者（医院及另3医院感染的一线医务人员）心理应激障碍情况及睡眠状态，发现感染组SCL-90中躯体化及总分、抑郁情绪、恐怖情绪、PHQ-15总分、SDS、PCL-C总分及PSQI总分均明显高于正常组，与正常组具有明显差异（P＜0.05）；认为患COVID-19的一线医护人员心理存在一定程度的抑郁、焦虑及应激障碍，且睡眠情况也受到影响。王悦等[29]于年2月6～8日采用问卷形式调查了COVID-19疫情期间名8～18岁学生在居家隔离期间的心理健康状况，通过总结填写的一般资料及儿童抑郁障碍自评量表（DSRS）后发现，本疫情期间受访学生抑郁症状检出率为10.0%，处于较高水平；存在焦虑症状的受访学生出现抑郁症状的风险是无焦虑症状的4.倍。李少闻等[30]调查表明，COVID-19隔离期间学生会不同程度地产生抑郁与焦虑，女生出现抑郁、焦虑的情况比男生高。由此可见，COVID-19疫情发生期间对确诊住院患者、居家隔离人员、一线工作人员甚至学生会产生一定心理压力，甚至患有抑郁、焦虑、睡眠障碍等疾病；COVID-19得到控制后，当事人员会产生类似SARS之后一样的焦虑、恐慌以及重大灾难后的PTSD，且在一段时间内患者数量会持续上升，因此尽早发现并快速、有效地治疗PTSD会成为COVID-19疫情过后的一项重要任务。
2治疗PTSD的方法与原则
有研究表明消除PTSD的3种行为方法：（1）在觉醒过程中消除恐惧，（2）减少睡眠状态下的恐惧反应，（3）破坏恐惧记忆的重新巩固。这些方法主要通过抑制或破坏恐惧记忆以减弱恐惧反应，达到永久消除恐惧记忆的目的，其中睡眠-觉醒过程对恐惧记忆目标性重新整合的行为干预可以永久地消除最初的恐惧记忆；调节恐惧记忆的关键节点有杏仁核、腹内侧前额叶（VMPFC）、海马，同时涉及到下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。针对作用于这些区域的方法可能有助于破坏或抑制恐惧记忆；若能够发现消除恐惧、睡眠-觉醒暗示记忆再整合的方法，则有可能找到治疗恐惧记忆相关疾病的新策略[31-33]。睡眠损害是PTSD患者应激与功能失调的主要根源，睡眠剥夺会恶化PTSD的核心症状，而改善睡眠后症状也会好转[34]，故《创伤后应激障碍临床药物治疗指南》中明确提出治疗PTSD的方案：首先评估和治疗睡眠紊乱，而且睡眠评估应当贯穿整个治疗进程，只要有睡眠问题，疗效不满意，就应对睡眠进行再评估[20]。
3中医药治疗PTSD
3.1中医理论对PTSD病因病机的认识
现代研究表明，PTSD的作用机制主要与调控情绪行为和恐惧调节的大脑区域有关，主要涉及神经内分泌系统、中枢神经系统、免疫系统，其中包括应激激素功能失调、促炎细胞因子含量增加、基因表达异常、神经递质释放抑制、神经保护因子作用降低等[35]。而中医学中并无“创伤后应激障碍”病名的明确记载，但PTSD的发生与自然灾害、重大交通事故、暴力袭击、虐待、战争等严重创伤性事件有关[36]，多为“惊”“恐”所致，属于中医“情志”病的范畴。《内经》认为，机体五脏的虚实盛衰以及其之间的相互影响往往影响情志变化，五脏与五情的对应关系是“肝在志为怒，心在志为喜，脾在志为思，肺在志为悲（忧），肾在志为恐”；同样，五志对五脏也有着相互对应的影响关系，即“怒伤肝，喜伤心，思伤脾，悲伤肺，恐伤肾”[37]。杨雪艳等[38]认为PTSD发生的根本原因是“惊”，重要原因是由“惊”致“恐”，即外界创伤性威胁过于强烈，应激者受惊后持续一段时间，由“惊”生“恐”，导致PTSD的发生。惊恐伤肾，肾水无法滋养肝木，肝失疏泄，则为PTSD的主要病因病机[12]，故“肝主疏泄，调畅情志[39]”与“肾主藏精，在志应恐[40]”为中医指导PTSD病因病机的两大主要原则。
3.2中医药治疗PTSD的用药总结
目前对于干预治疗PTSD的研究主要以中药复方为主，其次是中药单体成分及单味中药；单味中药主要以其总皂苷、多糖等提取物形式干预PTSD的研究为主。治疗PTSD的中药单体成分、单味中药及中药复方见表1。
中医理论治疗PTSD的病因病机的两大主要原则为“肝主疏泄，调畅情志”与“肾主藏精，在志应恐”，且改善睡眠有助于重新整合并消除恐惧记忆。因此，寻求既可以改善睡眠、镇静催眠又能疏肝解郁、调畅情志或者滋肾养精亦或滋肾柔肝的中药复方将可能成为治疗PTSD的有效药物。由表1中所列治疗PTSD的中药研究可知，四逆散和金匮肾气丸对于治疗PTSD的研究较为完善。四逆散具有透邪解郁、疏肝理脾的功效，由柴胡、枳壳（麸炒）、白芍、甘草组成。截止目前四逆散治疗PTSD的研究主要以促进PTSD所致睡眠障碍、改善神经元机制、改善海马区功能及改善代谢途径等方面为主。金匮肾气丸具温补肾阳、化气行水之功效，由地*、山药、山茱萸（酒炙）、茯苓、牡丹皮、泽泻、桂枝、附子（炙）、牛膝（去头）、车前子（盐炙）组成。现代药理研究证明金匮肾气丸主要以提高机体免疫力、保护男性睾丸、促精子发育和成熟的作用[78]；目前，金匮肾气丸治疗PTSD的研究主要集中在对PTSD孕鼠子代行为及血清五羟色胺（5-HT）及多巴胺（DA）水平、相关通路及基因表达等方面，还没有对睡眠改善和调节杏仁核、腹内侧VMPFC、海马等相关节点和HPA轴的研究。四逆散相较于金匮肾气丸调节PTSD及海马区节点、改善睡眠的相关研究更为充足，在治疗PTSD方面具有一定优势。
4四逆散治疗COVID-19所致PTSD的可行性分析
四逆散出自《伤寒论》，具有透邪解郁、疏肝理脾之功效，适用于肝气郁结、横逆犯胃或脾虚不运，影响肝不疏泄的肝脾失和证[79]。现代医家取其疏肝解郁之功，多用于治疗肝气郁滞所致心悸、脏燥等症；取其疏肝理脾之功，治疗肝郁脾虚、情志不遂所致失眠[80]；故成为疏肝解郁、调和肝脾的经典方。有研究表明，四逆散除具有上述改善PTSD的作用外，还具有镇静催眠、抗抑郁、抗焦虑、调节肠胃功能等作用。四逆散具有类似地西泮镇静催眠的作用，作用机制主要与增加脑内5-HT受体表达量有关[81-82]。四逆散抗抑郁的研究较为深入，已经从信号通路层面阐述其“疏肝解郁”的内涵，主要作用于CASP3、CHRM2、DRD1等多个靶点调节多条信号通路从而发挥抗抑郁作用[83-84]。侯磊等[85]通过网络药理学方法发现四逆散可能通过介导与ERBB2、EGFRvIII、VEGFA-VEGFR2等信号通路发挥抗焦虑的作用。四逆散还可以通过调节功能性消化不良，提高机体免疫力[86-87]。COVID-19疫情期间，患者、相关医护工作人员及隔离人员在应激状态下易产生抑郁、焦虑甚至失眠，疫后幸存者及相关医护工作人员等易患PTSD。综上所述，四逆散可通过调节患者抑郁及焦虑状态、改善睡眠，治疗患者PTSD，多方面调节治疗心理精神疾病；同时改善患者肠胃功能，促进消化吸收，提高机体免疫力，故四逆散可能成为干预治疗COVID-19所致PTSD的首选基础方药。
5结语
COVID-19是一场重大疫情，也是一场患者、一线医护人员与自己心理之间的斗争。借鉴SARS后幸存者患心理与精神疾病的经验，COVID-19疫情防控要尽早介入心理干预，在整个治疗过程中，对患者、幸存者、隔离人员、相关医护人员的情志调节和心理疏导不容忽视。尽早在心理上应对这场疫情，这也符合中医“治未病”的要求。待疫情结束后，及时诊断评估幸存者和相关人员患PTSD的风险，提早介入治疗，将为患者释放精神压力，回归正常生活提供帮助。
随着中医药应用水平的快速提升，中药在治疗睡眠障碍伴有食欲不振或慢性胃炎、抑郁情绪伴有躯体不适或疼痛、抑郁情绪伴有阳痿、焦虑情绪伴有月经不调等情绪与精神障碍等疾病方面有独特优势[89]，较化学药具有不良反应小、作用靶点多等优点。PTSD是一种常见的、反复发作的慢性精神障碍疾病，患者常伴有抑郁、焦虑、睡眠障碍等身心障碍症状，严重者有自杀倾向。消除睡眠障碍，重新整合并消除恐怖记忆有助于治疗PTSD。中医理论认为PTSD是由“惊”“恐”所致，属于“情志病”，主要与肝、肾二脏有关；PTSD患者多出现抑郁、焦虑、睡眠障碍等症状，治则多以改善睡眠、疏肝解郁、调畅情志及滋肾养精为主。目前调节PTSD的中药研究中，四逆散的相关研究较多，主要以改善PTSD患者睡眠而消除恐惧记忆、正向调节海马区神经元相关功能、抗抑郁及抗焦虑等方面为主，在治疗PTSD方面确有一定疗效。因此，无论是缓解COVID-19期间相关人员抑郁、焦虑及睡眠障碍，还是及时有效地干预治疗疫后幸存者PTSD，四逆散均有潜在优势。可以将四逆散作为基础方，根据临床辨证论治的需求加减，加以配合中医针刺、中医情志疏导、正念干预等方法，将对PTSD患者达到最佳的治疗效果。治疗PTSD所涉及的主要节点有杏仁核、腹内侧前额叶、海马以及HPA。四逆散改善PTSD的作用机制主要以改善睡眠和调节海马区功能为主，因此可将四逆散调节PTSD患者大脑杏仁核、VMPFC等节点及HPA轴作为今后研究的重点。尽可能从多途径完善四逆散治疗PTSD的作用机制，将为有效治疗PTSD提供科学依据和理论保障。
参考文献（略）
来源：李越峰，张育贵，牛江涛，司昕蕾，严兴科.中医药防治新型冠状病*肺炎所致创伤后应激障碍用药探析[J].中草药,,51:CNKI首发.
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