认知功能受损作为抑郁症内表型的证据
在抑郁症中，如下证据表明，认知功能受损满足GottesmanGould的5个内表型标准。
标准1：与人群中出现该疾病相关
已经获得广泛认同的观点是：认知功能受损，尤其是认知执行功能的受损是抑郁症患者的一组重要的症状群。汇集了项研究进行的荟萃分析（Snyder,）显示，抑郁症确实与神经生理学测试中的执行功能受损相关，其效应量介于0.32–0.97之间。虽然抑郁症存在“认知处理速度下降的”，但是仅以“动力迟缓”作为单一因素，不足以解释抑郁症和认知执行功能障碍的关联性。在包含了CANTAB抑郁症系列研究的荟萃分析也显示，与健康受试者相比，抑郁症患者的执行功能、记忆力和注意力方面存在显著缺陷。同时，在抑郁的认知缺陷及其大脑相关性的综述也阐述（Austin等人，），“曾经普遍接受的观点：即抑郁患者中出现的神经生理学缺陷仅仅是年龄、内驱力弱、注意力不集中或者反应偏差的附带表象，现在看来，似乎在一定程度上已经过时”。
标准2：遗传性
支持抑郁症认知功能受损具有遗传性的证据来自双生子研究与基因研究。一项源于丹麦国家登记数据库的双生子数据分析中纳入了94对存在较高单相抑郁症风险的健康双生子和88对存在较低风险的健康双生子（Christensen等人，）。分析结果显示，具备较高单相抑郁症风险的健康双生子在几乎所有认知功能检测结果中功能均较差，且与对照组相比，存在显著统计学差异，包括选择性和持续性注意力、执行功能、语言处理以及工作和陈述性记忆。因为高风险同卵双生子比高风险异卵双生子具有更严重的神经认知功能受损，依此看来，该认知损伤似乎具有遗传性。此外，一项在纳入了71例抑郁症患者的研究中还发现了可能与认知功能下降相关的遗传基因标志物（Sarosi等人，）。
标准3：存在的独立性
多项研究已经证明认知功能受损与抑郁症长期相关。一项研究纳入了28例已完全缓解、未在服药的青年抑郁症与23例健康受试者进行的认知功能的比较（Weiland-Fiedler等人，）。研究发现，即使在校正了残留抑郁的情况下，已经获得了完全缓解的抑郁症患者也持续存在注意力方面的显著缺陷。另一项相似的研究表明，单相抑郁症患者的症状缓解期间仍然持续存在认知缺陷，表现为注意力、处理速度和能力灵活性的受损（Hasselbalch等人，）。如上文所描述，在CANTAB荟萃分析(Rocketal.,)也显示获得抑郁症状缓解后的患者在执行功能和注意力方面相对于健康对照者仍然存在显著受损。而另一项纵断面的长期研究中，对精神科门诊的年轻患者进行了症状学方面平均21.6个月的随访（Lee等人，），结果显示：在精神障碍的发生早期，患者记忆力与执行功能受损独立于患者的临床状态而存在。
标准45：家庭聚集性
抑郁症患者的未患病的家庭成员中也发现出现认知功能受损表现。一项研究（Mannie等人，）在具备抑郁阳性家庭史但无个人患病史的年轻女性人群中开展，这项研究发现相对于年龄和性别匹配的对照受试者，研究组的即时回忆和认知记忆力更差。研究还发现即时回忆记忆受损与皮质醇分泌升高存在部分相关性。在另一项对双相I型抑郁症患者一级亲属以及单相抑郁症euthymic患者中进行的二次分析（Clark等人，）也显示：与健康受试者相比，抑郁患者亲属组的执行功能（记忆力除外）存在受损。此外，一项形态学研究还发现，与健康对照组相比，双相抑郁症患者及其未患病的亲属的脑内右侧额下回体积更大；该文章给出的相应解释是：这些患者可能通过“过度使用”该部分大脑区以补偿本身存在的认知或者执行功能缺陷（Hajek等人，）。值得注意的是，接受锂盐治疗的患者，右侧额下回体积正常，这或许表明锂盐可能具有神经元保护的作用。
抑郁症作为附带表象的假说的证据
毫无疑问，认知功能损伤是抑郁症症状表现的一部分，但是这并不代表认知损伤是抑郁症的内表型。
比如说，睡眠异常，是公认的儿童和成年人认知能力下降的风险因素（Astill等人，；LimDinges,），且抑郁症与睡眠异常也有相关性（Buysse等人，）。因此，认知功能异常可能通过共存有睡眠异常，而相对于抑郁独立存在。这种间接的独立关联可以定义为附带表象（图3）。
虽然睡眠异常问题构成了抑郁和认知之间的明显中介链接，但是通过睡眠异常通常也只能解释抑郁患者中观察到的一小部分认知异常。而这种启发式的发现也提醒我们，抑郁和认知之间可能存在多种潜在未被分级或者未知的第三关联因素。
支持认知异常是抑郁症的内表型假设的重要争论之一基于我们对大脑功能的理解：调节“情绪”的脑区与特异性参与认知功能的脑区紧密连接。但是，这些模型可能会起误导作用，因为大脑中许多非特异性脑区本身也是与情绪的处理相关的，包括杏仁体、伏隔核、下丘脑、眶额皮层、扣带前回皮层和腹内侧前额叶皮层（Pessoa,）。事实上脑内调节“情绪”与调控“认知”的脑区是存在重叠的。例如，杏仁体在恐惧的处理过程中尤为重要，而该区域在注意力方面也具有重要作用，并与大脑中的其他认知调控区域广泛联系（具体内容参见Pessoa,；Young等，）。另一个有意思的脑区是外侧前额叶皮层，该区域在工作记忆和奖赏期待中发挥了重要作用（Watanabe,），具有平行处理不同种信息的能力，可以视为兼顾认知调节（评价潜在的奖赏线索）和情绪调节（奖赏是愉悦感的核心组成元素）的脑区。
由于情绪和认知的控制区域存在非常大的重叠，而我们又缺乏针对这两个区域的明确的解剖学和脑网络的特异性证据，有些科学家便提出了大胆假设：“将情绪与认知整合，强烈模糊这两者之间的区别”（Pessoa,）。依据该观点，情绪是一种可以传播、感染、自我感知的认知。该观点进一步强化了“不可能人为地将认知与抑郁相区分，且认知功能受损可能构成了一种附带表象”这一假设。
不同的治疗策略对认知和情绪具有不同的效果（图4）（Millan等人，）。例如，某些精神类药物可能可以通过改善情绪改善认知，而快速经颅磁刺激可以通过改善认知来改善情绪。但是，在无明显认知功能受损的患者中，AChEI、多奈哌齐似乎对预防其抑郁复发没有明确的效果（Reynolds等人，）。这表明通过认知改善解决情绪症状将非常困难，而且很难避免虚假性关联的风险。
结论
认知损伤是抑郁症的核心特征。由于认知症状与情绪症状具有复杂的相互作用，而且很难排除认知异常可能系由未知的第三因素所导致，因此发生在抑郁症中的认知损伤与抑郁之间的关系可能有多种解释：A-相关性关系；B-风险因素；也可能是C-互为负性影响。
但，还是有较强证据支持神经认知功能受损是抑郁症的内表型，而较少证据支持抑郁患者中，神经认知特异性仅是一种附带表象。
我们必须记住，抑郁症是一种异质性障碍，了解这一点可以帮助我们调和上述矛盾的观点。
讨论
内表型定义尚未固定，但是，普遍认为，内表型必然与疾病发生发展之间有因果关系。换言之，内表型决定了疾病通路，而且存在于疾病的前期阶段。证明两者之间存在因果关系的方法之一是通过治疗认知功能受损，可以预防后续症状的发生。但是，迄今为止，并未进行这方面研究。值得注意的是，在当前对认知功能评估的临床研究中，缺乏充分的、对已经排除了“老年”和“痴呆”群体的数据分析，尤其缺乏对“仅”存在抑郁症状的患者群的分析；同时，由于通常不会对功能状态良好以及仍在工作的这部分抑郁患者群进行认知功能的评估，这部分的数据也是缺乏的。而神经认知功能受损的筛查工具，由于在日常精神障碍的诊疗实践中很难获得，所以当前的大多数病例的认知症状筛查数据，也仅限于临床总体印象和与功能相关的一些常规问题的数据。
证明因果关系的一个替代方法是寻找认知功能受损与疾病之间的确凿的关联性遗传基因。目前为止，遗传学研究结果虽然已经显示两者之间存在关联，但是，效应量太小，不足以证实因果关系。尽管在COGENT荟萃分析（Lencz等人，）的统计学结果显示出了两者之间存在强关联，但是其解释的方差总量为中等（0.5％）。此外，试图确定内表型是否具备可区别的遗传组份似乎也是徒劳的。目前来看，分离遗传和环境因素的理念已经不具备意义，因为通过ENCODE项目发现：80％的人类基因组可能是具有功能的（ENCODE项目联合会，），且表观遗传效应可以在几代内传递。因此在一定程度上，可以理解为：任何情况都有可能遗传。
回过头来看，“因果关系”本身可能就是一种误导观点，因为类似精神分裂症和抑郁症的状况相当于在内部连接网络中出现的平行疾患。所以，当无法确定哪种精神疾患是主导层级时，设定层级可能也会引起误导。而认知能力（资质）测试本身也存在非常复杂的遗传特性和较强的一因多效性。所以，重要的是，我们需要确定认知损伤和连接网络的对应。对应之后，再去确定损伤存在的稳定性，对药物治疗的敏感性，以及与其他网络的关联性。
此外，我们考虑某些事物是否为内表型时，可能还要考虑时间效应。因为表观遗传因素的效用有时是在不同时间段内表现出来的。且在疾病不同阶段，表观遗传学引起的效用或者内表型效用的比例可能也会发生变化。在早期阶段，认知或许看起来很像内表型，但是，当随后所有效果累积起来时，则该现象可能看起来更像表观遗传学效果。在我们下结论认为是表观遗传学或者内表型之前，应该考虑整个疾病的时间动态变化/进展。
目前，人们还忽略了两个问题：第一，并非所有抑郁或精神分裂症患者都相同，第二，纳入到临床研究中的患者可能无法代表全部患者群体。精神分裂症的患者亚型差异很大：从缓慢进展的单纯型精神分裂症到晚发病、急性发作的精神分裂症类型，且症状范围较广，而且目前，没有证据表明如此广的症状范围仅代表一种疾病。相似的，抑郁症也包括了从轻度至自杀性、精神病性抑郁症不同亚型。在如此多的疾病亚型中开展内表型研究内表型将会非常有意思。此外，在临床研究中的精神分裂症人群无法代替整体精神分裂症人群的数据，仅能代表住院患者的数据（抑郁也相似情况）。在欧洲，大约20％的精神分裂症患者从未接受治疗；而在非欧洲国家中，该数值更高（Kohn等人，）。所以，在确定附带表象或内表型之前，必须要额外细化研究样本。同样，由于认知本身的异质性，我们要把