精神障碍中的认知功能受损是内表型，还是附带表象？
认知功能受损在诸如精神分裂症和抑郁症等精神障碍中，表现为一组具有临床显著性特征的症状群，但是认知功能受损与精神障碍的发生发展是否存在因果关系，目前仍是争议热点。
Prof.CyrilHschl,PraguePsychiatricCenter/NationalInstituteofMentalHealth,Prague,CzechRepublic
Prof.JohnKane,TheZuckerHillsideHospital,NewYork,UnitedStates
Prof.WolfgangGaebel,Heinrich-HeineUniversityDüsseldorf,Düsseldorf,Germany
Prof.PhilipGorwood,HospitalSainte-Anne,Paris,France
Prof.SidneyKennedy,UniversityHealthNetwork,Toronto,Canada
引言:内表型和附带表象
内表型，也称为中间表型，可在基因层面的病因通路中，被检测到（WaltersOwen,）。年，GottesmanetGould为精神障碍的内表型界定了5个标准：
1.内表型与人群中出现该疾病相关。
2.内表型可遗传。
3.内表型具有独立性（即：内表型的存在，与个体是否处于发病状态无关）。
4.家族中，内表型与疾病共存离（即：两者共同遗传）。
5.患病家庭成员的疾病内表型，在未患病家庭成员中存在的比率高于普通人群。
与之相反，附带表象只是与疾病共同出现的症状表现或功能状态，与疾病的发生发展无因果关系。换言之，附带表象和内表型有可能有共同的起源，但是二者并不会历经相同的通路。因而，可以把附带表象视为继发性发生，且在一定程度上，独立于该疾病。
在本文中，我们将讨论与精神分裂症和抑郁症（MDD）相关的内表型和附带表象，并回答认知功能受损在这些精神障碍中属于内表型还是一类附带表象。
模型：精神分裂症发病机制的4个层级
Andreasen于年公布了精神分裂症发病机制的常模（图1），该模型由四个层级组成。该模型并未将精神分裂症归为单一因果，而是假设在多重病因的共同作用下（风险因素包括：遗传DNA、基因表达调控或者环境因素等），产生了精神分裂症的不同症状表现（例如：幻觉、妄想、思维障碍、言语及行为紊乱）。但是，在此过程中的一个中间层级——一个“单一通路”层级：即，神经元在连接和传导过程中的解剖和功能紊乱，使得精神分裂症的病因通路统一化。因此，该模型认为，由此而导致的基础认知过程受损在精神分裂症发生发展以及症状表现的异质性中起了决定性作用。Andreasen使用“lathomenology”来命名精神分裂症发病机制中的这一瓶颈式的层级。
然而，这一观念并未得到广泛接受。例如，认知受损未纳入精神分裂症的分类系统。即使在新版精神障碍诊断和统计手册（DSM-5?）中，认知受损也未被列为诊断精神分裂症的必要条件（APA,）。
认知功能受损作为精神分裂症内表型的证据
在精神分裂症患者中，如下证据表明，认知功能受损满足了GottesmanGould所界定的内表型的5个标准。
标准13：内表型与人群中出现疾病相关及其独立性
大量证据支持，认知功能受损是精神分裂症的核心特征。对认知功能的标准化临床测试中发现：精神分裂症的认知功能受损可出现于多个认知维度，与健康对照者相比，其效应值介于0.46至1.41（HeinrichsZakzanis，）。即使在首次发病得到控制且病情稳定后，与健康对照者相比，分裂症患者仍存在认知缺陷的表现（Bilder等人，）。此外，有大量证据也表明，认知功能下降的发生要早于精神病性症状。在一项研究中，对70例后期发展成为精神分裂症的学生，回顾性评价了他们前期的标准化学习测试评分（Fuller等人，），发现在他们13岁至16岁年龄段期间，学习成绩已经明显低于同龄标准水平。一项荟萃分析（Woodberry等人，）和前瞻性研究（Meier等人，）也同样证实：精神分裂症的患者在患病前便已经出现了IQ下降。在另一项针对首发的精神分裂症或分裂情感性精神障碍患者的溯及研究（follow-backstudy）中，通过从既往学业记录获取的受试者的标准化成绩测试评分，在患者组和相匹配的健康受试者组之间进行比较后发现：患者组WAIS-R智商总分要低于健康受试者组。并发现：在最早的第一年级“观察点”就已经能够观察到患者与健康受试者学业成绩的显著差异，且这些差异随着时间推移（至第十二年级）出现轻微变大（图2），这些数据说明，与健康受试者相比，如果在人类发育早期，个体发生了认知能力的显著下降，则未来该个体有可能会发生精神分裂症（Bilder等人，）。而在精神障碍发病之后，患者的认知功能将进一步下降（Meier等人，）。
一项评估临床抗精神病药物治疗有效性的研究（CATIE）（Keefe等人，），大约入组了例慢性精神分裂症的患者。研究发现，认知功能受损与阳性症状之间并无关联，而与阴性症状存在中等程度关联。
标准2：遗传性
最近有一项认知基因组联合会（COGENT）开展的研究，该研究旨在为“总体认知功能异常”与“精神分裂症患病”之间的重叠提供分子遗传学的第一手证据（Lencz等人，）。在大规模认知全基因组关联研究（大约入组例受试者）荟萃分析中，针对其中汇总的精神分裂症患者4项队列研究，分析了分裂症患者的多基因单核苷酸多态性。研究发现，精神分裂症患者的“认知多基因多态性”评分明显低于健康对照组，由此可见，精神分裂症与认知功能受损之间可能存在遗传重叠性。
标准45：家庭聚集性
在一项针对精神分裂症患者未患病亲属认知功能研究的荟萃分析中纳入了58个研究，分析了43个不同的认知功能项的平均效应值（Snitz等人，）。该研究证实，与健康对照组相比，未患病亲属的认知功能也存在明显缺陷。研究结果显示：分裂症患者多样化任务测试的总体效应值处于低至中等水平；其中连续任务执行、听觉言语学习、重复设计测试以及口述流畅性测试的效应值最大。因此，不仅精神分裂症患者具有认知缺陷，其未患病的一级亲属同样存在认知缺陷。
尽管人们已经发现并确认了诸多证据的存在，但对于内表型的第4条标准——与疾病共存离，并未从不同维度进行验证。也就是说，目前尚无“确凿”证据证明精神分裂症患者的认知功能受损满足了该条标准。大部分分裂症患者表现出的是各异的认知功能受损症状，这种“症状高度异质性结构”，一方面是症状本身系源于多个不同认知维度（部分会有交叉）（O’Carroll,），另一方面也与个体差异有关。由于心理测试的标准化程度较差且对于疾病领域缺乏特异性，所以当前用来检测认知功能受损的工具，其“敏感性”和“特异性”还需要推敲。因而，我们可能会面临这样的问题：在健康人群的测试结果中，同样可能发现某种程度认知受损的结果。例如一篇综述中阐述的：超过10％的健康受试者的心理评估结果表现为异常，而分裂症患者和未患病亲属的异常率为30%（Allen等人，）。除此之外，令人诧异的结果还表现在精神障碍患者亲属的创造性智慧方面。一项来自冰岛的研究表明，与普通人群相比，精神障碍患者的一级亲属在多个领域中发挥出了更卓越的认知才能，尤其是他们体现在创造性和学术专研方面的优势（Karlsson，）。
认知功能受损作为精神分裂症附带表象的证据
提出了内表型和附带表象模型的WaltersOwen（）将GottesmanGould的5个内表型标准应用于附带表象模型之中，他们发现，每一条标准都可以和模型相匹配。但WaltersOwen认为，二者区分于：内表型与疾病的发生存在因果关系，而附带表象却不然。由于目前的证据无法证明认知功能受损与精神分裂症之间存在因果关系，故我们也无法确定认知功能受损就是内表型。有文章指出，那些尝试着去证明认知增强剂具有显著抗精神病疗效的研究大多以失败告终（综述见Harvey,）。另一项“评估其作为附加用药的疗效”的荟萃分析（Choi等人，）结果显示：附加了胆碱能药物（乙酰胆碱酯酶抑制剂[AChEIs]多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀）和谷氨酸受体激动剂（即：D-环丝氨酸、D-丝氨酸和CX）治疗后，精神症状的总体改善仍不明显（AChEI的效应量0.46,95％置信区间0..88，谷氨酸受体激动剂的效应量为0.％置信区间0..81）；其中，对阴性症状发现了中等程度的改善（AChEIs的效应量为0.54，95％置信区间0..98，谷氨酸受体激动剂的效应量为0.62,95％置信区间0..99），而对阳性症状未见改善。
去证明“可能的内表型”与精神分裂症之间是否存在因果关系是极其困难。很多候选内表型，如那些在认知、电生理，或者神经影像学方面的检测指标，往往因其具有复杂的遗传结构，从而制约了它们可以发挥在遗传基因探索和临床特征描述上的效用（Glahn等人，）。在一项研究中发现，46个基因与12种神经认知和神经生理学内表型有关（Greenwood等人，），但该研究也同时指出，其中一半的基因同时与多个内表型相关（称为“基因多效性”）。因此，精神分裂症疾病中，认知功能受损的遗传性极其复杂。
结论
在精神分裂症中，大多数患者认知功能受损的出现早于临床精神症状。此外，在未患病一级亲属中同样也存在认知功能受损的表现。认知功能受损通常不会继发于其他精神症状，且不论患者的临床状态如何变化，其表现都相对稳定。以此看来，认知功能受损似乎满足内表型标准。但是，在精神分裂症中，认知功能受损具备由多个维度构成的高异质性结构，目前我们并未在每个认知维度进行完整而严格的内表型验证，也未从精神分裂症病理生理学通路层面进行区分“内表型”和“附带表象”的相关研究。(未完待续)
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