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如果你或你的家人正在被睡眠问题困扰，这篇文章或许能够帮助你和家人更加了解睡眠，了解睡眠障碍的背后可能隐藏的更为严重的问题。
导语
3月21日“世界睡眠日”的主题是“健康睡眠，远离慢病”。神经系统疾病常伴发睡眠障碍，伴发睡眠障碍可能加重业已存在的神经系统疾病，而未及时治疗的神经系统疾病也可以增加患睡眠障碍的风险。值世界睡眠日到来之际，我们就睡眠障碍及睡眠障碍与神经系统疾病之间的关系等问题进行了问卷调查，结果显示，在近千名参与者中，有58%医院有睡眠医学科，超过三成认为睡眠问题不需要特殊处理和治疗，多数参与者不清楚睡眠障碍与神经系统疾病之间的关系。
为此，我们邀请首都医科医院神经精神与临床心理科团队的专家们，谈一谈神经系统疾病与睡眠障碍的关系，在睡眠障碍的背后可能隐藏着哪些更严重的神经系统疾病？
医院
神经精神医学与临床心理科
医院神经精神医学与临床心理科是一个整合神经内科、精神科和心理科的多学科综合学科，是国内首家引进国外神经精神医学概念的医学团队。跨学科医生团队在王春雪教授的带领下，在脑血管病或其他神经系统疾病伴发的精神、心理、情绪、认知、睡眠障碍性疾病方面拥有丰富的临床经验，同时在慢性头痛管理、睡眠医学、女性心身健康和运动医学几方面吸收国内外先进理念，力争打造国内第一家全过程、整合、人性化的健康管理平台。
浅谈神经系统疾病与睡眠障碍
作者：首都医科医院神经精神与临床心理科张宁、王春雪；医院睡眠中心肖伏龙
神经系统疾病相关的睡眠障碍
脑卒中与睡眠障碍
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脑卒中与睡眠障碍均是最常见的神经系统疾病，互为因果或者源自相同的危险因素。睡眠障碍是脑卒中的隐匿性危险因素之一。睡眠呼吸紊乱（SDB）以及睡眠-觉醒障碍是卒中患者预后不良的影响因素，同时增加卒中的复发风险以及卒中后的死亡率。60%~70%的脑卒中患者存在SDB，相当一部分患者在脑卒中发生前就存在SDB，且反复卒中及不明原因的卒中患者多伴有SDB。
从卒中的急性期到亚急性期，SDB有加重的趋势。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）为SDB的常见类型，与高血压、糖尿病及肥胖互为相关。近年来随着多导睡眠脑电监测（PSG）的应用，发现OSAHS与卒中存在一定的相关性。OSAHS可以导致低氧血症，诱发交感神经兴奋，引起夜间血压升高，夜间血压升高可引起血流动力学改变，出现持续性全脑血流下降及脑血管自身调节障碍，为脑卒中病变的病理生理学基础之一。此外，部分研究发现，OSAHS患者中卵圆孔未闭及心率失常的发生率较高，后两者均为脑卒中的危险因素。目前针对SDB的治疗仍然首选持续性气道正压通气（CPAP），可以改善卒中后患者的睡眠呼吸状况。
睡眠-觉醒障碍（SWD）可发生于20%~40%的卒中患者，多与卒中导致脑干网状上行激活系统损伤、卒中后抑郁、下丘脑分泌素水平降低以及卒中后脑内神经递质平衡紊乱相关。临床上包括多眠及日间嗜睡、失眠、异态睡眠、幻觉等。诊断主要依靠患者临床表现，结合神经心理测评。对于卒中后多眠以及嗜睡的患者，可以使用睡眠兴奋性药物（例如利他林、莫达非尼）、有兴奋作用的抗抑郁药进行治疗，对于卒中后失眠以及异态睡眠的患者，可以使用镇静类抗抑郁药物结合行为学疗法进行治疗。
癫痫与睡眠障碍
癫痫患者常伴有嗜睡、日间睡眠过多，这些可能与OSAHS、抗癫痫药物的不良反应、癫痫伴发精神障碍以及癫痫患者不良睡眠习惯有关。癫痫患者多导睡眠监测（PSG）显示其睡眠呈片段化改变，表现为夜间觉醒次数增多。癫痫是OSAHS的独立危险因素，即便控制良好的癫痫患者OSAHS的发生率仍为15%~30%，远高于正常人群的2%~4%。一方面癫痫可以导致调节呼吸及控制上气道张力的神经元功能紊乱，另一方面抗癫痫药物可导致体重增加、上气道肌肉张力降低。特别是癫痫发作期间，由于呼吸中枢神经元功能障碍及上气道肌肉失张力，可直接导致呼吸暂停。累及杏仁体的癫痫发作可直接导致中枢性呼吸暂停，引发猝死。未予以治疗的OSAHS也可加重癫痫，诱发睡眠期放电。使用持续正压通气（CPAP）治疗OSAHS可同时有效控制癫痫发作，减少发作间期放电次数，甚至对合并OSAHS的难治性癫痫也有效。此外，OSAHS还可导致频繁的睡眠-觉醒交替以及睡眠片段化，诱发癫痫发作。
某些癫痫可于夜间睡眠期间发作，造成第二天日间发作后嗜睡。抗癫痫药也可以改变睡眠结构，导致嗜睡或失眠，同时合并日间睡眠过多。具有睡眠相关不良反应的抗癫痫药包括苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸以及大剂量的左乙拉西坦。有些抗癫痫药可通过抑制发作间期放电、减少夜间亚临床发作，改善癫痫患者的睡眠结构。
多发性硬化（MS）与睡眠障碍
MS是常见的神经系统脱髓鞘疾病，MS患者可存在多种神经系统症状及精神行为异常。研究发现，22%~52%的MS患者存在慢性失眠。这并非由MS直接导致，而是继发于MS患者的神经系统症状（例如疼痛、痉挛、夜尿增多）以及精神症状（例如焦虑、抑郁）。疼痛以及痉挛可以导致患者入睡困难以及睡眠维持困难，并引起日间疲乏；慢性疼痛可引起MS患者睡眠结构紊乱，PSG表现为慢波睡眠中α节律插入、频繁的转入浅睡眠、睡眠效率下降；而片段化的睡眠结构会进一步加重MS患者的疼痛程度，形成恶性循环；夜尿增多以及其他形式的神经源性膀胱可导致睡眠维持困难、觉醒次数增多、醒后入睡困难，药物治疗神经源性膀胱可改善睡眠质量，减轻日间疲乏。伴有抑郁的MS患者较其他MS患者更易罹患失眠。针对焦虑及抑郁的药物治疗可改善失眠，特别是入睡困难型失眠。抗抑郁药物治疗同时还可以减轻疲乏及疼痛，提高睡眠质量。其他伴发MS的睡眠障碍还有发作性睡病（发病率0~1.6%）、RLS（发病率14%~58%）、RBD（发病率2%~3%）、OSAHS（7%~58%）。
阿尔茨海默病（AD）与睡眠障碍
正常情况下，年龄相关的睡眠时相改变常见于60岁以上人群，表现为伴有脑电图上频繁觉醒的睡眠片段化、睡眠效率降低、睡眠潜伏期延长、脑电图上慢波睡眠以及快速眼动期睡眠（REM）比例降低。这些睡眠时相改变在以AD为代表的痴呆患者中尤为显著。老年人群，特别是伴有认知功能障碍的情况下，可出现夜间总睡眠时间下降、早醒、日间小睡。这种伴有睡眠时相前移的时相改变称为睡眠时相前移（ASPS）。此外，AD患者还可伴发其他形式的睡眠障碍，包括伴发OSAHS的风险升高，合并RLS、睡眠周期性肢体运动（PLMS）、继发失眠障碍。
睡眠时相紊乱也可以是认知功能障碍早期的表现之一，睡眠结构及时相的改变参与痴呆的进展。首选行为学疗法，包括减少患者日间小睡、避免夜间光照以及各种身心应激等。对于伴发ASPS的AD患者，在上午进行30分钟的全波段强光照射或自然光照射治疗对改善睡眠有效。一项药物研究显示，曲唑酮治疗也可以改善AD患者的睡眠。
睡眠障碍相关的神经系统疾病
发作性睡病
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发作性睡病常于10~20岁起病，表现为突发的持续性日间嗜睡。发作性睡病的四大表现包括：病理性睡眠过多、猝倒发作、睡眠瘫痪、睡眠幻觉。猝倒发作为发作性睡病的常见表现，即突然发生的全部或部分性骨骼肌失张力。而猝倒发作常由强烈的情感波动诱发，如大笑、生气。可持续几秒种，首先受累的为头颈部肌肉，逐渐波及到躯干肌肉及四肢肌肉，但呼吸肌不受累。部分性猝倒发作可表现为言语不清、面部表情障碍；完全性猝倒发作则表现为跌倒在地上，并保持这种肌肉无力状态达1~2分钟。与猝倒发作不同，睡眠瘫痪及睡眠幻觉可发生于入睡时或半清醒状态。典型的发作性睡病的幻觉为感觉卧室出现有攻击性的陌生人或被其他动物攻击，与精神分裂症患者的幻觉相比，发作性睡病的幻觉很少表现出听幻觉或妄想。睡眠瘫痪及睡眠幻觉的持续时间一般为1-2分钟。发作性睡病患者夜间睡眠呈片段化，同时还有体重增加的风险。发作性睡病患者还常常合并有其他形式的睡眠障碍，包括OSAHS、PLMS、夜游、RBD。
根据ICSD-Ⅲ的分类标准，发作性睡病可分为两类，1型发作性睡病以猝倒发作为特征，脑脊液中orexin-A水平降低；2型发作性睡病未观察到猝倒发作，且orexin-A水平在正常范围。继发性发作性睡病可见于神经系统病变，包括脑卒中、下丘脑区肿瘤、神经结节病、脱髓鞘疾病等，可出现1型或2型发作性睡病的表现。ICSD-Ⅲ的诊断标准中，1型发作性睡病必须满足2点：①日间不可抑制的睡眠，持续至少3个月。②至少满足以下1点：a.猝倒发作；日间多重睡眠潜伏期实验（MSLT）示平均睡眠潜伏期≤8分钟并伴有两次以上的快眼动期睡眠期提前（SOREMP）；夜间PSG监测到1次SOREMP的诊断意义同于MSLT1次以上的SOREMP。b.脑脊液中下丘脑分泌素-1（hypocretin-1）水平≤pg/mL或低于正常人平均水平的1/3。SOREMP的定义为入睡后15分钟内转入快眼动睡眠（REM）。阳性的MSLT检查结果可为发作性睡病的诊断提供客观的证据。
发作性睡病的鉴别诊断包括：①导致睡眠过多的疾病，如原发性睡眠过多、睡眠剥夺、睡眠不足、SDB、酒精、药物或神经精神疾病导致的睡眠过多；②睡眠时相紊乱；③导致猝倒发作的疾病，如失张力发作、跌倒、基底性偏头痛、前庭小脑供血不足、晕厥。
发作性睡病的治疗包括药物治疗及行为学治疗。夜间睡眠质量提高以及日间进行15-20分钟的小睡可部分减少患者日间睡眠发作。莫达非尼、哌甲酯、安非他明、右旋安非他明可以提高多巴胺的释放，降低日间睡眠发作。低剂量的抗抑郁药，如文拉法辛、氯米帕明，可以减少猝倒发作，此外抗抑郁药通过抑制去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取，降低日间睡眠发作。对于重度患者，可以采用羟丁酸钠治疗，该药为睡前服用，可通过增加非快眼动期睡眠发挥治疗作用。
不宁腿综合征（RLS）与睡眠周期性肢体运动（PLMS）
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RLS人群发病率约为5%~10%，根据病因可分为原发性及继发性，继发性RLS常见于神经系统疾病或药物应用。根据国际睡眠障碍（ICSD）-Ⅲ的诊断标准，RLS的诊断应至少满足5条标准：①难以控制的下肢运动的欲望或下肢不适感；②活动欲望或不适感在夜间加重；③运动后下肢不适感会缓解减轻；④休息或不活动期间症状加重；⑤该症状不能被其他原因解释。约80%的RLS患者于夜间可以出现下肢不自主性肌阵挛，称为PLMS。PLMS可以是无症状性的，或者可以导致夜间睡眠片段化、失眠，进而引起日间睡眠过度。如果PLMS导致睡眠障碍，致使患者出现临床表现（例如失眠、白天睡眠过多），则称为睡眠周期性肢体运动障碍（PLMD）。
尽管PLMS与RLS常常伴发，但二者的诊断标准不同。根据ICSD-Ⅲ的诊断标准，PLMS的诊断应该满足：①1小时内周期性腿动事件大于15次；②每一个周期性腿动事件至少由4次腿动组成；③每1次腿动持续时间0.5~10s；④每1次腿动振幅较基础肌电水平增加大于8μV；⑤相邻腿动起点间隔时间5~90s。
RLS的治疗包括药物治疗及非药物治疗。非药物治疗包括行为学疗法、生活方式干预等，去除可能造成RLS的物质，如吸烟、酒精、咖啡、药物（多巴胺受体激动剂、止吐药、锂剂、抗抑郁药）。由于铁缺乏可以加重RLS的症状，对于血清铁低于50ng/ml的患者，应给予补铁治疗。临床上，对于诊断RLS的患者，应常规检查血清铁水平，并及时给予补铁治疗。针对RLS的一线药物为多巴胺受体或α2δ配体，目前FDA批准的可用于治疗的多巴胺受体激动剂包括罗匹尼罗、普拉克索、罗戈替汀，可用于治疗的α2δ配体为加巴喷丁。但使用这两类药物治疗应注意观察药物不良反应。氯硝西泮可以改善RLS及PLMS患者的睡眠，但应注意其镇静作用以及对呼吸的抑制作用。
快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）
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快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）为常见的异态睡眠之一，异态睡眠为发生在入睡时、睡眠期间或从睡眠中醒来时发生的各种令人不愉快的感觉、运动、不自主行为的事件或体检。异态睡眠可见于非快速眼动期睡眠（NREM）和快速眼动期睡眠（REM），前者包括觉醒障碍、睡行症、睡惊、意识模糊性觉醒；后者包括孤立性睡眠瘫痪、梦魇、RBD。RBD是指发生在REM睡眠期间的躯体肌张力迟缓缺失，导致梦境中思想活动以动作的形式表现，并往往伴随暴力或伤害的结果。根据ICSD-Ⅲ的诊断标准，RBD的诊断应包括：①睡眠中出现的暴力或伤害性行为；②与梦相关的躯干或肢体活动；③至少伴有其他下列1项：a.伤害性睡眠行为；b.行为与梦相关；c.异常行为中断睡眠；④PSG显示REM期睡眠发现以下至少1项：a.下颌肌电张力增加；b.下颌肌电位相性活动增加；c.过多的躯干或肢体抽动；d.复杂的行为；⑤症状与精神疾病无关，但可以与神经系统疾病有关；⑥可同时存在其他睡眠障碍，但不是引起这种行为的原因。以上标准至少符合②和③。
按照起病形式，RBD分为急性和慢性两种类型。急性RBD常见于50岁以下患者，常与抗抑郁药使用、中枢神经系统病变、代谢性因素相关。与急性RBD有关的药物包括镇静催眠类药物停药、抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、胆碱能药物。还有些病例可由过量饮用咖啡诱发。此外，脑干损伤、蛛网膜下腔出血、脑干肿瘤也可导致急性RBD。慢性RBD常为原发性，见于50岁以上的患者，并与α-突触核蛋白病（包括PD、DLB、MSA）密切相关。RBD是神经系统变性疾病可靠的临床预测指标之一，与神经系统变性疾病还存在共同的临床特征。
RBD的鉴别诊断包括夜间额叶癫痫、意识模糊性觉醒、睡行症、睡惊、创伤后应激障碍、梦魇。目前可用于治疗RBD的药物为氯硝西泮、褪黑素。
睡眠障碍与神经系统疾病关系密切，因此，认识睡眠障碍与神经系统疾病之间的关系有助于进一步了解神经系统疾病的发生、发展特点，有效解决神经疾病患者的睡眠障碍问题，能大大提高患者的生存质量。
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来源：《中国医学论坛报》.3.16
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