年，来自约瑟夫傅立叶大学的AlimLouisBenabid和来自埃默里大学医学院的MahlonR.DeLong获得了有“诺贝尔奖风向标”之称的“拉斯克临床医学奖”。他们发现的丘脑底核脑深部刺激技术，能够帮助帕金森病患者减少颤抖并能改善运动症状。
脑深部电刺激（DeepBrainStimulation，DBS）是通过立体定向手术将刺激电极植入脑深部神经核团或其他神经组织，经由刺激发生器发出的高频电脉冲信号刺激脑神经核团或神经传导束来调节异常的神经环路，从而治疗某些神经精神疾病的一种技术。自年美国FDA批准DBS治疗帕金森病以来，国内外相继有许多单位通过开展该项技术来治疗帕金森病、特发性震颤及肌张力障碍等疾病。近3～5年全球已有DBS植入3万余例，且脑深部电刺激的临床适应症也在不断扩大，从最初的运动障碍病逐渐发展到治疗其他神经和精神疾病，如阿尔茨海默病、神经性厌食症、难治性的强迫症、植物状态等。
DBS治疗阿尔兹海默病
阿尔茨海默病又叫原发性老年痴呆症，是一种多发于老年人的神经系统退行性疾病，以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等为主要表现。随着我国人均寿命的增加以及老龄人口的增多，阿尔茨海默病对老年人心身健康及社会负担造成的危害日趋严重。据中国阿尔茨海默协会统计，目前我国有万痴呆患者，其中＞60%为阿尔茨海默病，预防与治疗阿尔茨海默病已成为亟待解决任务之一。
随着辉瑞和丹麦生物技术公司Lundbeck研制阿尔茨海默病药物的三期临床试验宣告失败，阿尔茨海默病的药物治疗暂时陷入了研究低谷。但值得庆幸的是，DBS治疗阿尔茨海默病已经取得了一些可喜可贺的成果。年，Laxton等人为6例轻度阿尔茨海默病患者行DBS治疗，术后6个月和12个月的认知功能评估显示，症状得到改善或疾病进展减缓[1]。年，Fontaine等人为1名阿尔茨海默病患者采用同样的靶点行DBS治疗，在持续刺激12个月后，大脑的糖代谢轻微升高、细微精神状态检查和阿尔茨海默病评估量表认知部分等认知评分均有所改善[2]。年，医院凌至培等人应用DBS治疗开展了我国第1例阿尔茨海默病患者治疗，且其症状得到改善[3]。
综上，虽然应用DBS治疗阿尔茨海默病仍处于探索阶段，但已有了初步的临床效果，相信通过对靶点位置及参数设置的优化，将会有更多的阿尔茨海默病患者从中获益。
DBS治疗神经性厌食症
神经性厌食症是以怕胖、盲目减肥、消瘦、闭经等为特征的一类难治性精神障碍。年轻女性神经性厌食症患病率为0.5%~1%，死亡率高达10%。目前的主要治疗方法有药物治疗、营养支持及心理治疗，但效果不明显。
年，Israel等人在治疗1例合并抑郁症的慢性神经性厌食症患者时发现，接受双侧胼胝体膝下扣带回DBS治疗后，患者的神经性厌食症症状迅速缓解且疗效可长时间持续[4]。年，Lipsman等人为6例慢性重度难治性神经性厌食症患者行双侧胼胝体膝下扣带回DBS治疗，接受治疗9个月后，3例患者的身高体重比获得提高。这一发现为极度致命型厌食症患者带来了希望。
DBS治疗强迫症
重度抑郁是目前常见的脑疾病，发病率高达17%。药物治疗是目前最常用的治疗手段，然而，尽管临床上已经用了最佳的药物治疗手段，依然有高达40%的患者症状未得到显著改善。
年，美国食品药品管理局正式批准应用DBS治疗难治性强迫症。年，Denys等人对16例强迫症患者行伏隔核DBS治疗，其中，9例患者治疗有效[5]。Tsai等人对4例慢性强迫症患者行双侧伏隔核DBS治疗，15个月后患者的强迫症症状显著缓解[6]。
DBS治疗植物状态
脑深部电刺激器又被称为“大脑起搏器”，它可被用于植物人促醒治疗，使一部分处于植物状态的患者恢复意识，重获新生。
20世纪80年代，一项在美、法、日三国进行的多中心研究，对25例病程超过3个月植物状态患者行DBS治疗，1~12年后，有13例患者在接受治疗1~3周后即出现显著的交流和意识水平改善[7]。年，Yamomoto和Katayama对21例处于植物状态和5例处于微小意识状态的患者行DBS治疗，有8例植物状态的患者脱离了植物状态，并能完成简单的遵嘱活动；4例微小意识状态的患者恢复了功能性交流能力，并可返回家庭生活[8]。年，Giacino等人为1例38岁男性，重型颅脑创伤后小意识状态6年的患者行双侧丘脑中央板内核DBS治疗，随后，患者经口喂养、意识性运动、客观事物认知与复杂指令性运动、语言流畅性和语义检索等神经功能评估指标均有改善[9]。值得庆幸的是，年，医院植物人促醒中心完成中国第一例真正意义上的植物人脑起搏器促醒手术并获得成功[10]。采用DBS治疗严重脑部损伤所致的最小意识状态，已成为新的研究热点。
DBS疗法的优势
DBS具有微创、可调节和可逆性等优点，迅速取代神经核团毁损术，逐渐发展成为功能神经外科治疗帕金森、特发性震颤和肌张力障碍等运动障碍性疾病的重要手段，并且随着研究的深入，适应症逐渐拓宽到神经性厌食症、强迫症、慢性顽固性疼痛、难治性癫痫、植物状态、阿尔茨海默病等非运动障碍性疾病。相信在不久的将来，DBS定能为一些难治性疾病带来新的曙光。
参考文献：
1.LaxtonAW,Tang-waiDF,McAndrewsMP,etal.Aphase1trialofdeepbrainstimulationofmemorycircuitsinAlzheimer，sdisease[J].AnnNeurol,,68(4):-.
2.FontaineD,DeudonA,LemaireJJ,etal.SymptomatictreatmentofmemorydeclineinAlzheimer，sdiseasebydeepbrainstimulation：afeasibilitystudy[J].JAlzheimersDis,,34(1):-.
3.张强.手术能治疗帕金森病和阿尔茨海默病吗?--访医院神经外科凌至培教授[J].人人健康,,(12):44-45.
4.IsraelM,SteigerH,KolivakisT,etal.Deepbrainstimulationinthesubgenualcingulatecortexforanintractableeatingdisorder[J].BiolPsychiatry,,67(9):e53-54.
5.DenysD,MantioneM,FigeeM,etal.Deepbrainstimulationofthenucleusaccumbensfortreatment-refractoryobsessive
中枢神经系统疾病中有机阳离子转运体的研究进展
来源
国际药学研究杂志年8月第47卷第8期作者
许可，任君刚摘要
有机阳离子转运体（OCT）是膜转运体家族的重要成员之一，可转运多种带正电荷的物质和有机阳离子类药物，具有重要的生理学和药理学研究价值。大量研究表明，OCT的表达及功能在一些中枢神经系统（CNS）疾病的发病机制中发挥重要作用，从而对机体内环境的稳态产生影响。本文概述了CNS中OCT的结构、底物选择性、组织分布及基因多态性，为以OCT为靶点开发药物及CNS疾病的临床治疗提供新的可能。关键词
有机阳离子转运体；帕金森病；缺血性脑卒中；抑郁；阿尔茨海默病；靶向药物_正文_大量临床使用的口服药物中，在生理pH条件下呈阳离子或弱碱状态的约占40%。药物在体内的吸收、分布、代谢和消除（absorption，distribution，metabolismandexcretion，ADME）过程伴随着相关有机阳离子从细胞中吸收和排出，一些膜转运体家族在有机阳离子跨越质膜的过程中发挥着重要作用。溶质载体家族22（solutecarrierfamily22，SLC22）是膜转运体家族成员之一，其中SLC22A亚型中能以电转移方式传输有机阳离子和弱碱的转运体，统称为有机阳离子转运体（organiccationtransporters，OCT），包括OCT1（SLC22A1）、OCT2（SLC22A2）和OCT3（SLC22A3）［1］。OCT具有多特异性和易扩散的特点，介导肾、肝或胎盘细胞中的物质转运［2］。研究显示，这些转运体也分布在大脑中，多种带正电荷的物质和药物均是其底物［3］。随着对OCT在中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）中所扮演的特殊功能逐渐了解，发现OCT在CNS疾病中的重要性。本文概述了CNS中OCT的结构、底物选择性、组织分布以及基因多态性。为以OCT为靶点开发药物及CNS疾病的临床治疗提供新的可能。1
脑内OCT的特性
OCT各种亚型之间既有相似性又存在着复杂性。在序列同源性方面，与SLC22中大多数成员一样，OCT1～3的跨膜蛋白拓扑结构约有12个α-螺旋跨膜结构域（transmembranedomains，TMD），在TMD1和2之间有一个大的糖基化细胞外环，在TMD6和7之间存在一个含有磷酸化位点的细胞内环，其预测拓扑结构图及模拟三维构象图见图1。编码人类OCT的基因位于6号染色体的一簇（q26-27），每个基因包含11个外显子和10个内含子。OCT1和2之间有70%序列同源性，由于其结合位点非常相近但又不完全一致，因此具有相似的底物选择性。而OCT3与1和2相比，只有50%序列同源性，对底物的选择相差较大［4-6］。在神经递质的选择性方面，人OCT1～3的共同底物是神经*素1-甲基-4-苯基吡啶离子（1-methyl-4-pehnyl-pyridine，MPP+）和内源性化合物5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、组胺和胍丁胺。除OCT1外，其余OCT都能有效转运肾上腺素（epinephrine，EP），组胺、5-HT主要被OCT2和3摄取，OCT2和3对EP和组胺的摄取效率最高，OCT对NE的转运效率低于其他胺类化合物［7］。在脑组织分布方面，3种OCT都在脑中表达，但分布的位置有所不同。编码OCT1的mRNA很少能在脑内检测到，在胼胝体和小脑皮质颗粒层等一些白质区存在弱标记。OCT2和3在脑中的分布主要在调节血液、脑脊液和大脑间交换的结构中，表明这两种转运蛋白在从脑脊液中摄取有机阳离子或调节有机阳离子浓度方面发挥重要作用。OCT2mRNA的总体表达较弱，主要位于脑-脑脊液屏障区域，在软脑膜中呈高表达，在小脑皮质颗粒层、CA1-CA3区海马颗粒层以及锥体细胞层中呈低表达。OCT3mRNA表达模式与OCT2mRNA完全不同。OCT3mRNA是大鼠脑内3种亚型中最易被检测到的一种亚型，其分布在整个丘脑，可在丘脑室旁核中包括前室旁核、后室旁核、外侧膝状核中检测到，也可在视交叉上核、海马齿状回、伏隔核中检测到［8-10］。研究发现，OCT3存在于大鼠和小鼠基底外侧杏仁状复合体中特定神经胶质细胞和神经元细胞的细胞内膜和表面膜，而这种特异性的分布赋予了OCT3在介导过程中激活突触前膜和突触后膜表面单胺类受体的潜在能力。可见OCT各种亚型之间，序列同源性、神经递质的选择性以及脑内分布情况的差异足以影响其对内源性物质以及药物的转运，甚至是代谢动力学。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷