本文原载于《中华医学杂志》年第23期
帕金森病(Parkinson′sdisease，PD)是常见的中老年人中枢神经系统变性疾病，临床表现分为二大类症状：运动障碍和非运动障碍。运动障碍症状主要表现为震颤、少动、强直、姿势平衡障碍等。非运动障碍症状包括抑郁、帕金森精神病性障碍(Parkinson′sdiseasepsychosis,PDPsy)、痴呆、睡眠障碍等。相对于运动障碍，非运动障碍至今尚缺乏有效药物治疗方法，因此对患者及照顾者造成不同程度的负担[1]。中晚期PD患者，PDPsy更为常见，除了增加照顾者负担外，还使得患者生活质量进一步下降，病死率升高[1]；同时大多数抗精神病药具有多巴胺能受体拮抗的作用，恰恰会加重患者的运动症状，这给PDPsy的治疗带来了困难。现本文就PDPsy相关研究进展作一综述。
一、PDPsy的症状及发病率情况
PDPsy主要表现为幻觉、错觉、妄想和存在的错误观念。既往认为PDPsy是多巴胺能药物的不良反应，但越来越多的研究显示，PDPsy是疾病进展的合并症状之一[2]。PDPsy在PD患者中的发病率为25%～50%。发病率的不同，可能受不同的统计学方法、PDPsy的定义、病程、研究人群等多因素影响。
一般认为PDPsy的发展是按照如下的过程。前驱症状多为生动梦境和梦魇，然后发展为错觉及错误的观念，接着患者会产生幻觉，但仍有自知力。最后患者可能逐渐丧失自知力，症状发展为妄想[3]。
抗帕金森药物的使用、认知下降、年龄增加、病程长、视觉障碍、伴随焦虑、抑郁和睡眠障碍者易出现PDPsy[4]。
二、PDPsy的发病机制
PDPsy的发病机制现至今尚未完全明确，可能的机制如下：
1．视觉空间的加工障碍：
有研究观察到，出现视幻觉的患者同时有视觉空间的加工障碍，包括视力下降、色彩的辨识度差、可伴有眼部疾病(白内障、青光眼、视网膜病变)[5]。Onofrj等[6]报道视网膜水平的多巴胺缺失与PD患者的视幻觉相关。
2．睡眠结构的异常：
失眠、日间嗜睡等在PD患者中较为常见，有研究认为睡眠结构的改变，可导致日间幻觉和错觉[7]。而武冬冬等[8]对例PD患者研究的Logistic回归结果也显示生动梦境的出现及严重的睡眠障碍与帕金森病视幻觉出现独立相关。
3．神经递质的异常：
研究显示，脑内多种神经递质中，多巴胺(DA)与PDPsy的发生密切相关。而5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)及多巴胺能系统之间的相互作用也可能导致PDPsy。一项研究提示多巴胺能药物的长期慢性刺激，导致黑质纹状体多巴胺能受体过度激活或超敏化，进一步导致边缘叶功能紊乱，可引起PDPsy[9]。Birkmayer等[10]一项尸检结果显示，相比无精神症状的PD患者，PDPsy患者脑干部位的5-HT含量是减少的，这似乎与之前的研究结果不一致；但是，5-HT的减少可导致突触后超敏化，这样也就解释了上述的尸检结果。
4．神经结构的异常：
在PD患者中，痴呆与路易小体的形成密切相关，而痴呆是PDPsy的危险因素。一项包含例有帕金森症状患者的尸检结果提示，合并有路易小体患者，视幻觉的发生率更高[11]。
5．基因：
除了年龄、病程、抑郁、痴呆、睡眠障碍等危险因素，有研究提示基因的多态性亦与PDPsy的发病相关，包括多巴胺受体基因、多巴胺转运体基因、apolipoprotienE(APOE)4等位基因、tauH1H1等[12,13,14]。delaFuente-Fernández等[14]的研究提示APOE4等位基因与幻觉相关，但Goetz等[12]对有幻觉的PD患者、无幻觉的PD患者对照研究，认为幻觉与APOE无相关性，而多巴胺受体基因的变异型，特别是DRD3等位基因2值得更深入的研究。Papapetropoulos等[13]还发现，携带tauH1H1的PD患者，其幻觉的发生率相对增高，提示tauH1H1与幻觉有相关性。
三、PDPsy的诊断标准及量表
年由中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组及帕金森病及运动障碍学组共同提出诊断标准(符合以下1～5条即可考虑PDPsy)[15]：(1)符合英国帕金森病协会脑库诊断标准或中国帕金森病诊断标准确诊的原发性帕金森病；(2)出现至少1个以下症状：幻觉、错觉、妄想以及存在的错误观念；(3)精神病性症状在帕金森病发生之后出现，至少为帕金森病诊断1年后出现，多数为帕金森病诊断10年以后出现；(4)持续时间：幻觉、错觉和妄想以及存在的错误观念反复发生，或持续1个月；(5)需排除其他疾病导致的精神病性症状，如路易体痴呆、精神分裂症等。推荐的相关量表包括：(1)神经精神科问卷(neuropsychiatricinventory，NPI)；(2)简明精神科量表(briefpsychiatricratingscale，BPRS)；(3)阳性与阴性症状量表(positiveandnegativescale，PNS)；(4)阳性症状量表(scheduleforassessmentofpositivesymptoms，SAPS)[16]。NPI和BPRS较精简，完成一般需要花费15～30min；而另两个量表则需要更长的时间。NPI和SAPS采用结构式访谈，每一个问题开放式提问，对评分员经验依赖少。需要注意的是，检测以上量表的临床数据大多来自精神分裂症和痴呆的研究，但是PDPsy与精神分裂症和痴呆有许多不同之处。NPI和BPRS包含了一系列精神病性症状的问题，但评分会受到帕金森患者同时合并的焦虑、抑郁等疾病的影响。在PNS中，部分问题是典型的精神分裂症症状，如联想、夸大、敌对性，而PDPsy并不会出现这些症状。在SAPS中，幻觉的检测侧重于听幻觉，而PDPsy中视幻觉更为常见。另外，如果研究人群为认知受损的帕金森患者或数据来自于照顾者，小组首先推荐NPI。而SAPS、PNS、BPRS三个量表则建议在认知良好的人群中使用[16]。此外，Voss等[17]近年还提出了简化的SAPS量表(shortenedscaleforassessmentofpositivesymptomsforParkinson′sdiseasepsychosis,SAPS-PDP)，对PDPsy更有针对性，并应用于匹莫范色林的临床研究中。
四、PDPsy的药物治疗
(一)调整抗帕金森用药
中华医学会神经病学分会建议如果帕金森患者出现PDPsy，需减少抗帕金森用药。应依次考虑减量或停用苯海索、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂或单胺氧化酶-B抑制剂；若症状仍无改善，则将左旋多巴逐渐减量；若采取以上措施仍有症状或锥体外系症状恶化，则宜选择疗效确切、锥体外系不良反应小的非经典抗精神病药物，并争取以最小剂量获得最佳疗效[15]。
(二)加用抗精神病性药物
1．氯氮平(clozapine)：
对脑内5-HT2A受体和DA1受体的阻滞作用较强，锥体外系症状影响小。在帕金森研究小组和法国氯氮平帕金森研究小组的两个多中心、双盲、对照的研究中，氯氮平(用量分别为6.25～25mg/d；6.25～50mg/d)可明显改善PDPsy，并且未加重运动症状[18]。尽管氯氮平治疗PDPsy疗效较好，但由于其有致粒细胞减少等副作用，临床上应用率并不高，一项纳入个关于帕金森患者抗精神病药物治疗的回顾性研究中，氯氮平的使用不足2%[19]。
2．喹硫平(quetiapine)：
结构与氯氮平类似，但是相关的随机对照研究得出的结果却欠佳。喹硫平与氯氮平的对照研究显示两者疗效相当[20]，但是当喹硫平与安慰剂相比较时，5个随机双盲的对照研究，仅Fernandez等的研究(用量为25～mg/d)得出了阳性结果[16]。但是，这些研究均存在样本量少的问题。由于研究结果具有争议，故目前无充足的证据推荐喹硫平用于治疗，但是由于氯氮平可导致粒细胞减少这一致命性的不良反应，故临床中一部分医师仍把喹硫平作为首选药物。
3．奥氮平(olanzapine)：
多个奥氮平与氯氮平的对照研究均提示两者在PD患者均有抗精神病作用，但是奥氮平可明显加重运动症状。Trifirò等[18]研究还发现奥氮平可增加老年痴呆人群的死亡率及心脑血管疾病的发病率。所以，目前的研究及指南均不推荐奥氮平用于治疗PDPsy。
4．匹莫范色林(pimavanserin)：
通过阻断新皮质上的5-HT2A受体而发挥作用，新皮质为负责感觉、清醒时思维以及语言的脑部区域，也与视幻觉及错觉有关，对5-HT2B及DA受体无亲和力。氯氮平的相关研究提示，氯氮平对5-HT2A受体的拮抗作用，是其治疗PDPsy有效性的基础，这也为匹莫范色林成为新型的治疗PDPsy药物提供了理论依据[21]。Ballard等将例PDPsy患者随机分为匹莫范色林40mg每日一次口服组或安慰剂组，治疗6周。在试验开始前以及治疗中的固定间期，都会使用SAPS-PDP来评估精神疾患的阳性症状，直至试验第43天。结果显示，服用匹莫范色林患者的评分提高了37%，而安慰剂组提高了14%。另外，其对夜间睡眠时间、日间觉醒状况和照料者负担的改善作用也较安慰剂组更明显，服用匹莫范色林的患者并没有发现会加重运动症状。两组之间不良反应相似，最常见的是尿路感染与跌倒[22]。
五、结语
PDPsy发病机制尚未被阐明，因此目前还未找到完全有效的方法来治疗这些精神病性症状。一些常用的疗法，如停用或减少抗帕金森病药物、改变生活环境，有时也无法达到令人满意的效果。目前抗精神病药物氯氮平可改善PDPsy症状，同时不加重PD运动症状，但需检测血常规，