一、导读
在精神分裂症的有关研究中，广泛的结构异常被持续报道，但这些异常与疾病各种各样的临床表征间的关系仍然尚未明确。尤其是，精分的不同症状表征是由对应的不同脑区结构异常引发，还是由全脑分布的脑区异常共同造成的仍无定论。近日，发表在精分顶级期刊《SchizophreniaBulletin》上的一篇研究利用多变量数据驱动的方式来探究多症状维度与广泛分布脑区结构异常之间的关系，同时有独立样本数据集来作可重复性验证，本文即对该研究作解读。
二、引言
精神分裂症的一大特征是临床表现多样，包括阳性症状，阴性症状和广泛性认知障碍。在精分首发之前和发作过程中，这种复杂的临床模式便已经普遍存在。虽然阳性症状会随着时间的推进而减弱，但阴性症状和广泛性认知障碍却会持续存在，从而长期严重影响患者的社会功能以及生活质量。
许多神经影像学上的研究发现，将精神分裂症的临床表现与结构和功能脑网络的广泛性分布异常有一定的联系。很多大尺度研究和荟萃分析为广泛的结构变化提供了证据，包括皮质厚度减少，皮质下体积减少和白质完整性。这些局部的脑区结构异常已分别与阳性，阴性和认知症状的临床表现相关联。
但是复杂的临床表型如何映射到各个脑网络上去？脑连接的组织形式增加了局部病理扰动影响突触连接的神经元群体的可能性。因此，具有分布式特性的结构异常可能反映了底层的网络体系结构，并表现为各种各样的认知和情感症状。最近的研究表明，在健康对照以及许多神经和精神疾病中，大脑的结构与功能之间存在这种联系。
一些方法学上的局限性可能阻碍了对精神分裂症全面临床结构特征的识别。首先，病例-对照设计或专注于单症状域（例如，仅阳性或阴性症状）的研究，无法探究临床表现的异质性。其次，许多之前的研究首先根据先验结果来定义感兴趣区域，旨在寻找症状维度与整体脑部测量结果或局部脑部变化之间的关联。总而言之，先前的工作抹杀了在结构或功能之间进行类似多效性的映射的可能性，但多脑区分布的结构异常可能同时引起多种阳性和阴性症状。
探究结构异常与临床表现之间的关系对于理解患者间的异质性尤其重要。最近的研究已经针对基于临床行为特征或神经影像学特征将个体分层成互不重叠的团块或生物类型。尽管该方式具有一定的前景，但这种“硬分类”方法是基于临床行为或神经影像学精确分类而设计的，未考虑跨越多临床维度的连续表型维度的可能性，也未明确整合临床和神经结构学的关键特征。通过专注于单一“模态”（仅用于临床或仅用于成像），无监督的学习方法会漏掉大脑与行为之间的关键联系，并且可能会产生难以解释或与临床经验一致的解决方案。因此，确定连续的临床-结构维度将为之前的疾病分类工作，有助于将疾病个体和疾病亚型置于由临床表现和结构异常定义的更广泛的多元空间中去。
该研究中作者利用一种数据驱动方法来探测精分多模态表型轴。具体的，作者在精神分裂症的全脑结构变化和临床领域之间进行多元映射，以揭示潜在的临床结构学特征。在该研究中，临床方面包括阳性和阴性症状（基于临床评分）和认知障碍（基于神经认知测试），作者遵循了vanOs和Kapur的维度框架以及《精神障碍诊断和统计手册》（DSM-5）的现行定义，和国际疾病分类标准（ICD-11）。首先利用西北大学精神分裂症数据中名的慢性精神分裂症患者和名健康对照得到了精分患者的灰质异常模式。该过程通过基于形变的形态学（DBM）分析对皮层以及皮下组织的灰质体积异常评估得以实现。再利用偏最小二乘法（PLS）得到与疾病相关的结构异常模式。该方法可以区分不同疾病维度（阴性、阳性以及认知障碍）和人口统计学数据相关的异常模式。并再独立样本集数据中重复出主分析中的结果。
三、方法和材料
1.Discovery数据集：NUSDAST
NUSDAST数据集是由精神分裂症患者、其非精神病性兄弟姐妹、健康对照者及其兄弟姐妹等组成。本研究中使用的最终数据集包括名精神分裂症患者和名健康对照。具体的人口统计学信息以及临床症状表现参考表-1。
表-1NUSDAST以及独立重复样本集人口统计学信息以及临床、认知信息
2.NUSDAST临床及认知数据
临床和人口统计学数据来源于NUSDAST数据库提供的基线访问时所采集的数据。其中人口统计学信息包括年龄、性别、教育年限以及社会经济状况（SES）。临床评估包括阳性症状评估量表（SAPS）和阴性症状评估量表（SANS）。作者计算了2个阴性症状因素和2个阳性症状因素。2个阴性症状维度包括SANS表达因素减弱（包括情感扁平，失语）和SANS消退-积极因素（包括消退和快感不足）。2个阳性症状维度包括SAPS现实失真因素（包括幻觉和妄想）和SAPS混乱因素（包括奇怪的行为和思想障碍）。这4个因素分别针对单个项目（总分）和总体评级进行了计算，总共有8个因素。此外，还采集了包括了锥体外系症状评定量表的总分和全局评分，以评估由抗精神病药物治疗引起的四种类型的药物诱发的运动障碍（DIMD）：帕金森病，静坐不全，肌张力障碍和迟发性运动障碍。
整体认知功能的评估按照Czepielewski等人建议的方法来综合评分。综合分数（WMSCog）包括Wechsler记忆量表（WMS-III）的逻辑记忆，家庭图片，字母数字排序，空间跨度和数字跨度的z变换分数之和。
3.NUSDAST神经影像数据
所有的磁共振成像（MRI）扫描在华盛顿大学医学院的Mallinckrodt放射研究所1.5TVision扫描仪（SiemensMedicalSystems）上采集。在质量控制之后，使用minc-bpipe-library处理流程（