贵州白癜风医院 http://baidianfeng.39.net/a_xcyy/131118/4292727.html天麻素（4-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷半水合物）是一种分离自天麻植物根茎的酚类糖苷化合物，具有多种作用，包括抗氧化、消炎、调节神经递质等，并可以抑制中枢神经系统（CNS）疾病临床前模型的活化和调节线粒体级联活性。由于天麻素具有低*性和出色的药理作用，其可能成为潜在的、有价值的预防和治疗某些CNS疾病的治疗剂。
CNS疾病是由各种原因造成大脑或脊髓结构或功能异常，而导致的神经系统的并发症。由于平均寿命的延长，特效药的缺乏，CNS疾病已经给全球人群带来了沉重的经济和精神负担。天麻素在临床上已经被单独或联合用于治疗癫痫、头痛、健忘、中风等疾病。CNS疾病的发生和发展是一个多系统、多层次、多因素和长时间的综合作用，而天麻素对于CNS疾病的治疗可能是多靶点的作用。本文就天麻素治疗临床常见CNS疾病的可能机制作一综述，为天麻素的后期研究和CNS疾病的治疗提供理论依据。
天麻素在抗癫痫中的作用
癫痫是由于大脑神经元突发性异常放电，导致大脑短暂性功能障碍的慢性疾病。癫痫的发病机制非常复杂，CNS兴奋与抑制的不平衡导致癫痫发作，其主要与神经递质及神经胶质细胞的改变有关。
兴奋性氨基酸（EAA）和抑制性氨基酸（IAA）之间的不平衡表达：谷氨酸（GLU）是大脑主要的EAA之一，生理条件下EAA具有神经保护作用，但当EAA持续存在时，就会对神经细胞产生神经*性。当细胞外GLU急剧增加时，EAA受体激活，大量钙离子（Ca2+）流入神经元内，细胞内的活性氧（ROS）显著增加，导致神经细胞凋亡。γ-氨基丁酸（GABA）是大脑主要的IAA之一，能够拮抗EAA造成的神经系统损伤。研究发现，天麻素会抑制琥珀酸半醛还原酶（SSAR）、琥珀酸半醛脱氢酶（SSADH）、γ-氨基丁酸转氨酶的活性，增加GABA的含量和活性；同时，也会抑制代谢型谷氨酸受体1（Mglur1）的表达，从而抑制GLU的活性。
小胶质细胞的改变：小胶质细胞是神经胶质细胞的一种，生理状态下处于静息状态，当CNS受到缺血、缺氧、感染等损伤时，小胶质细胞会被激活。已有研究表明，激活的小胶质细胞因为基因表型不同而向着两个方向进行分化，称为极化。按其分泌细胞因子的不同把小胶质细胞分为两种极化表型，即经典激活态的M1小胶质细胞和选择激活态的M2型小胶质细胞。M1型和M2型可被小胶质细胞不同细胞因子的表达及细胞表面标记物所区分。M1型小胶质细胞通过如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、一氧化氮（NO）等进行识别，M2型小胶质细胞则通过IL-10、精氨酸酶1（Argl）等进行识别。M1型小胶质细胞与促炎因子过多释放有关，致使CNS发生炎性损伤；M2型小胶质细胞则分泌神经营养修复因子和释放抗炎因子等，修复损伤的神经组织。CHEN等在用戊四唑诱导的小鼠癫痫模型中证明了天麻素能够抑制M1型小胶质细胞标记物IL-1β和TNF-α水平，并且可以逆转M2型小胶质细胞标记物IL-10水平的下降；同时表明天麻素可以抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），cAMP反应元件结合蛋白（CREB）和核因子-κB（NF-κB）的表达，表明天麻素通过抑制与MAPK相关的小胶质细胞介导的炎性反应来减轻癫痫发作。
天麻素的抗氧化和抗细胞凋亡也在抗癫痫中发挥着非常重要的作用。钟莲梅等用氯化锂-匹罗卡品诱导癫痫大鼠模型，采用天麻素预处理可上调模型大鼠大脑皮质过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽还原酶（GR）和总抗氧化能力（T-AOC），减轻模型大鼠癫痫发作程度。JIANG等发现，用天麻素预处理的PC12细胞可以抵抗GLU诱导的细胞凋亡，其机制可能是天麻素通过激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶/凋亡信号调节激酶1/p38MAPK/p53（CaMKII/ASK-1/p38MAPK/p53）信号通路保护GLU诱导的PC12细胞免于凋亡。天麻素不但可以通过上述机制抵抗细胞凋亡，还可以通过减少半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的活化，降低细胞中bax/bcl-2比值，减少细胞凋亡。
天麻素在抗阿尔茨海默氏病（AD）中的作用
AD是老年痴呆的主要病因之一，AD的主要病理特征是淀粉样斑块沉积和神经元纤维缠结（NFTs），但是迄今为止AD的发病机制尚不明确，随着研究的不断深入，现已认识到影响β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积和Tau蛋白过度磷酸化在AD发病机制中起关键作用。
天麻素影响Aβ的沉积：Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用产生的含有39-43个氨基酸的多肽，由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚积后具有很强的神经*性作用。Aβ可引起多种神经病理学改变，如氧化应激、炎性反应、神经元活性改变、突触丧失、神经元传递功能障碍和神经元死亡等。Aβ在细胞间隙沉积会诱导Ca2+进入细胞内，导致细胞内ROS增多，影响细胞的正常功能。Aβ的沉积也会激活小胶质细胞，活化的小胶质细胞一方面发挥吞噬Aβ的作用；另一方面分泌促炎因子，过多的炎性因子不但可以进一步损伤神经元，导致神经元死亡，还可以促进APP的表达，进一步加剧Aβ的沉积。此外，发挥非正常功能的小胶质细胞也会诱导产生过量的过度磷酸化的Tau蛋白。实验表明，天麻素不但可以通过抑制蛋白激酶R/真核翻译起始因子2α（PKR/eIF2α）途径抑制β-分泌酶的表达，还能通过抑制小胶质细胞分泌炎性因子来抵抗AD的发生。
天麻素抑制Tau蛋白的过度磷酸化：微管相关蛋白Tau蛋白是神经微管系统正常存在的蛋白，生理条件下可以维持神经微管的正常结构和功能，当Tau蛋白过度磷酸化时会形成NFTs，损伤神经元，甚至导致神经元死亡。研究表明，钙蛋白酶在调节Tau蛋白过度磷酸化中具有重要作用。Aβ在细胞内外沉积时会引起细胞外Ca2+过量进入细胞内，激活细胞质内的钙蛋白酶，从而使Tau蛋白过度磷酸化，形成NFTs，最终发展成为AD；磷酸化的Tau蛋白在细胞内外的过量沉积会刺激小胶质细胞和星形胶质细胞增生，进一步加重神经炎症，增生的小胶质细胞分泌IL-1α和IL-6激活MAPK家族的p30MAPK，反馈增加细胞内Tau蛋白磷酸化聚集，最终导致AD，这一过程可以被趋化因子CX3C配体1（CX3CL1）通过激活红细胞衍生核因子2样蛋白2（NRF2/NFE2L2）和血红素加氧酶1来抑制。WANG等在蛛网膜下腔出血诱导的早期脑损伤模型鼠中证明，天麻素可以降低细胞内的Ca2+的负荷，既可以抑制细胞内的氧化应激，也可以抑制钙蛋白酶对Tau蛋白过度磷酸化的调节，从而抑制AD的发生、发展。
天麻素在抗帕金森综合征（PD）的作用
PD是中老年人常见的神经系统疾病，以震颤、运动迟缓、僵硬和姿势反射消失为主要临床特征。其主要病理改变是黑质中多巴胺（DA）神经元丢失、神经元α-突触核蛋白（α-Syn）沉积和纹状体中DA含量降低，但PD的病因至今尚不明确。近几年的实验表明，天麻素可以抵抗PD的病理改变。YAN等用秀丽隐杆线虫（Caenorhabditiselegans，C.elegans）作为实验模型，用6-羟基多巴胺（6-OHDA）和转基因技术将C.elegans诱导成为PD模型，结果证明天麻素可以保护DA神经元，抑制α-Syn的沉积，其机制可能与DAF-2/DAF-16胰岛素样信号通路有关，但是抑制α-Syn的沉积与此通路无关，可能与小胶质的活化有关。LI等在PD模型中用1-甲基-4-苯基吡啶（1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+）诱导的SH-SY5Y细胞中发现，天麻素联合异构茶碱治疗可抑制SH-SY5Y细胞中氧化应激反应，从而保护神经元不被损伤，其涉及的机制可能是天麻素与异构茶碱联合通过调节细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）和糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）信号通路，使细胞质中的Nrf2转移到细胞核中与抗氧化反应元件（ARE）结合，激活ARE调控的血红素氧化酶（HO-1）信号，使HO-1、SOD及GSH含量增加，抵抗ROS造成的氧化应激性损伤。
YAO等的实验表明，天麻素可以通过抑制小胶质细胞的增生抵抗PD。席晅等用6-OHDA在大鼠纹状体中多点注射诱导PD模型，研究发现天麻素可能通过升高纹状体中Bcl-2蛋白/mRNA和降低Bax蛋白/mRNA来抑制PD的临床症状。KUMAR等分别在MPP+诱导的人多巴胺SH-SY5Y细胞和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的模型鼠中证明天麻素可以通过调节自由基、Bax/Bcl-2mRNA、caspase-3、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）来抑制DA神经元的凋亡。
天麻素在抗脑缺血/再灌注损伤(I/R)中的作用
I/R是指由缺血引起的脑部损伤，当恢复血液供应时脑部损伤加重。脑组织是人体对氧最敏感的器官，当脑组织出现不同程度和不同持续时间缺血时会造成不同程度的脑组织损伤，其最为明显的组织学变化是脑组织的水肿和脑细胞的死亡，可能与EAA引发的神经*性、氧化损伤、炎症损伤、细胞凋亡有关。在脑中动脉栓塞（MCAO）模型鼠中证明，天麻素预处理可明显减轻I/R诱导的损伤，减小脑的梗死面积，逆转血脑屏障（BBB）损伤，减轻脑水肿，缓解脑细胞死亡和抑制炎症引起的神经系统损伤，可能与天麻素可抑制基质金属蛋白酶2（MMP2）和基质金属蛋白酶9（MMP9）表达有关；此外，在体外缺糖/缺氧（OGD）培养BV-2细胞，用天麻素干预后细胞表达的MMP2和MMP9均较少，BV-2细胞的存活时间延长。PENG等在MCAO模型鼠中用天麻素干预后发现，脑部损伤部位的caspase-3、丙二醛（MDA）、TNF-α、IL-1β、Bcl-2均下调，Bax、HO-1、SOD均上调，并且在再灌注7d后天麻素的神经保护作用仍然存在，提示天麻素可能通过激活磷酸化蛋白激酶B（p-Akt）/Nrf2通路发挥药理作用，且对神经系统有长时间的保护作用。
小结
天麻素除了可以治疗以上列举的神经系统疾病以外还可以用于治疗头痛、认知和学习障碍、血管性认知性痴呆等疾病。此外，天麻素对消化系统疾病也有治疗作用。天麻素具有的抗氧化、抗炎和抗细胞凋亡作用越来越被国内外学界认可。虽然目前仍缺乏天麻素用于治疗CNS疾病的临床数据，但介于其在CNS疾病治疗中的潜在价值，仍然值得研究。
来源：重庆医学,年
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