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中国儿童肺炎链球菌性疾病诊断治疗和预 [复制链接]

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儿童肺炎链球菌性疾病(pneumococcaldiseases,PDs)类型多样、疾病谱广,致使我国儿童疾病负担重。年,中华医学会儿科学分会呼吸学组首先发表了《预防儿童肺炎链球菌疾病专家共识》[1]。近年来,国内对儿童PDs及其分离株也开展了越来越多的研究。为了进一步规范PDs的防治,中华医学会儿科学分会呼吸学组再次组织专家制定了《中国儿童肺炎链球菌性疾病诊断、治疗和预防专家共识》[2]。现将其主要内容进行解读,为国内儿科医师提供参考。

1 我国儿童PDs负担重

儿童肺炎链球菌感染分为3种类型:健康人无症状定植、非侵袭性肺炎链球菌疾病(non-invasivepneumococcaldiseases,NIPDs)及侵袭性肺炎链球菌疾病(invasivepneumococcaldiseases,IPDs)。NIPDs是指肺炎链球菌经鼻咽部直接侵入原本与外环境相通的呼吸道及周边组织所引起的感染性炎症,主要包括急性中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。IPDs是指肺炎链球菌可经呼吸道黏膜进入无菌部位引起的严重细菌感染,主要包括菌血症、脑膜炎和菌血症性肺炎等,其他少见IPDs有骨髓炎、心包炎、化脓性关节炎等,是5岁以下儿童致死、致残的主要病因之一。肺炎链球菌可通过飞沫、直接接触等途径传播,居住环境拥挤、儿童入托入幼,均可增加儿童肺炎链球菌的感染率。我国儿童鼻咽部肺炎链球菌定植率很高,为16.6%~88.6%[3,4,5]。据估计,我国每年约有万儿童PDs,其中死亡人数3万[6],其中以2岁以下儿童易感和死亡人数最高。目前13价肺炎链球菌疫苗(pneumoniaeconjugatevaccine,PCV)尚未纳入我国免费免疫计划,国内儿童接种率低。因此,PDs仍是我国儿童最常见的感染性疾病。

2 重视各种致残、致死PDs的诊治

2.1 中耳炎

中耳炎是导致儿童听力障碍的主要疾病。肺炎链球菌是引起儿童中耳炎的最常见病原体。中耳炎的治疗以清除病灶、控制感染、保护听力为主要原则,治疗效果不佳者可视情况行手术治疗。急性中耳炎若患儿≥2岁、轻症、无耳漏、无免疫缺陷的患儿可暂不使用抗菌药物,随访观察。80%的无并发症患儿在48~72h可自行痊愈,无需抗菌药物治疗。若48~72h症状不改善,可选用抗菌药物治疗。通常初始抗菌药物首选阿莫西林,治疗5~7d。若患儿2岁或持续耳痛超过48h、高热或复诊困难的患儿,或近30d内使用过抗菌药物,治疗首选阿莫西林克拉维酸钾,疗程10d。

2.2 肺炎链球菌脑膜炎(pneumococcalmeningitis,PM)

肺炎链球菌是1月龄以上儿童化脓性脑膜炎中最常见且最严重的病原。国内报道占所有确诊化脓性脑膜炎患者的10%~30%。即使采用适当的抗菌药物治疗,PM的病死率仍达20%~30%,30%~52%的幸存者可能发生神经系统后遗症。婴幼儿PM常无典型表现,需重视急性发热、呼吸道感染患儿出现精神反应差、烦闹或嗜睡、呕吐等可疑中枢神经系统累及症状,对于中耳炎、乳突炎、颅脑外伤、脾切除之后的患儿出现反复发热、脑膜刺激征时,均应考虑到本病的可能。PM容易多次复发或再发,主要因素是由于初次发病时并未完全治愈,颅内留有若干小的化脓灶。其他如先天免疫功能低下、先天结构缺陷或后天损伤等也是复发的主要原因。处理这类复发患儿的关键是认真查明复发原因并治疗彻底。

2.3 肺炎链球菌血流感染和菌血症

广义的肺炎链球菌血流感染包括血培养阳性且存在具体部位的化脓性感染、无病灶菌血症及婴幼儿隐性菌血症。其中婴幼儿隐性菌血症识别困难,有发展为PM及脓毒症的风险。婴幼儿隐性菌血症常仅表现为发热(通常≥39℃),无感染中毒症状和局部感染的临床表现或实验室证据,但血培养阳性的患者。肺炎链球菌是隐性菌血症最常见的病因之一,占80%。应在未使用抗生素前及时行血培养,从2个部位采集标本,同时进行双份血培养,能有效降低污染率,提高真阳性率。对于可疑血流感染和菌血症的患儿,血培养结果回报前需经验性给予肠外抗菌药物治疗,首选头孢曲松,对于头孢菌素类过敏的患儿,可选用克林霉素,24h内应随访。一般情况好的患儿可在门诊继续接受7~10d的抗菌药物治疗,抗菌药物治疗方案应该覆盖耐药性肺炎链球菌,包括口服大剂量阿莫西林或阿莫西林克拉维酸钾,青霉素过敏患者可选择克林霉素。

2.4 肺炎链球菌脓毒症

肺炎链球菌是脓毒症重要病原之一,我国一项回顾性研究发现,儿童重症监护病房(PICU)收治的PDs致脓毒性休克多见于2岁以下儿童,病死率高达61.9%,血流及颅内为主要感染部位[7]。一旦诊断脓毒症,尽早开始有效抗菌药物治疗。如诊断严重脓毒症,需在1h内静脉用抗菌药物,用抗菌药物前尽可能留取血培养标本等。同时应给予容量复苏、监护各脏器功能等综合治疗。抗生素可选用3代或4代头孢菌素联合万古霉素。病原明确后可根据药敏结果调整抗菌药物,疗程7~10d。对于临床治疗反应慢、感染灶无法清除、免疫缺陷患儿适当延长疗程。对脓肿、脓胸及腹腔化脓性感染应尽早切开引流或穿刺抽吸积脓。如果怀疑各种导管感染,应立即拔除导管。

3 重视病毒感染后继发PDs

病毒感染时,可通过多种机制增强肺炎链球菌对鼻咽部病毒感染上皮细胞的附着,增加细菌数量,并侵入下呼吸道及血液引起肺炎及血流感染的发生。研究显示,合并肺炎链球菌肺炎是流感季患者病情加重和死亡的主要原因之一。2岁以下儿童既是流感合并严重并发症的高危人群,也是PDs的高发人群。接种PCV可降低PDs在流感季的发生率,同时也有利于预防流感相关性疾病[8]。年疫情也显示,肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌等感染是新型冠状病毒肺炎患者发生重症、入住重症监护病房(ICU)、气管插管甚至发生死亡的重要原因之一[9]。因此,防治PDs对于降低病毒感染后重症发生率及死亡率具有重要意义。

4 重视肺炎链球菌病原学诊断

传统的肺炎链球菌病原学诊断包括涂片革兰染色和细菌培养等,但阳性率低,受抗生素使用、标本取样等多种因素影响。近年来,抗原抗体检测、分子生物学检测以及宏基因组测序(metagenomicnext-generationsequencing,mGNS)技术在肺炎链球菌病原学诊断有诸多发展。抗原检测法可快速检测尿液和脑脊液样本中的肺炎链球菌抗原,但尿抗原检测不适合儿童PDs的病原诊断。抗体检测方法对成人肺炎链球菌菌血症肺炎是敏感的,但在儿童主要用于肺炎回顾性诊断。世界卫生组织建议对疑似细菌性脑膜炎病例进行肺炎链球菌的定量PCR检测[10]。上述方法快速、敏感性高,但均无法进行耐药性检测。mNGS技术具有不依赖于传统微生物培养,直接对临床样本进行高通量测序、敏感性高的特点,但mGNS结果判读是现阶段一项困难的工作。因此,临床上仍需结合患儿病情特点,综合运用各种病原学诊断方法以提高阳性率。

5 重视肺炎链球菌血清型监测

根据表面荚膜多糖抗原的差异,目前肺炎链球菌可有近百种血清型。儿童IPDs主要由10余种最常见的血清型引起。PCV主要针对上述流行的侵袭性血清型。在我国PCV13对儿童IPDs覆盖率达到85%~90%[11,12]。但PCV的引入导致了非疫苗血清型,如15A、15B和23A等,引起的IPDs增多[13]。目前全球总体非疫苗覆盖血清型所致儿童IPDs占比已达到42.2%[14]。英国年引进PCV13,到年PCV13接种达到最大保护效应,随后5岁以下儿童IPDs发生率开始反弹;到年至年儿童IPDs发病率逐渐接近PCV13引入前期,其中78%~88%的IPDs由非疫苗血清型所致[15]。我国尽管PCV未纳入免疫计划,接种率低,但近年来儿童鼻咽部非疫苗血清型定植逐年增高[16,17,18]。深圳地区儿童IPDs的血清型监测也显示非疫苗血清型所致IPDs有增高趋势[11,12]。因此,随着PCV13在国内的广泛使用,有必要对IPDs分离菌株的血清型进行监测,以评估疫苗的保护效果,及时调整防控策略。

6 重视肺炎链球菌耐药性的监测

在年第1株青霉素耐药肺炎链球菌(penicillinresistantStreptococcuspneumoniae,PRSP)出现之前,肺炎链球菌并不携带青霉素耐药基因,对青霉素是敏感的。肺炎链球菌是通过重组缓症链球菌的耐药基因获得了青霉素耐药性[19]。随后过去40年中PRSP在全球蔓延,中国尤其是PRSP流行的重灾区。我国的连续监测表明,肺炎链球菌对青霉素、头孢菌素的不敏感率呈持续上升趋势。年9医院收集到的株肺炎链球菌菌株,按照口服青霉素的判定标准,耐药率高达86.9%[20]。国内肺炎链球菌对头孢呋辛的耐药率达到80%以上,非脑膜炎肺炎链球菌对头孢曲松的耐药为10%左右,但脑膜炎肺炎链球菌对头孢曲松的不敏感率为30%~50%。另外,肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率接近%[11,12,21]。目前我国肺炎链球菌多重耐药率估计在80%以上[21]。我国目前流行的儿童侵袭性链球菌以高耐药的疫苗血清型为主,随着国内引进PCV13及广泛接种后,除了抗生素使用外,疫苗接种也将对国内流行肺炎链球菌的耐药性有影响。因此,需要密切监测肺炎链球菌耐药性变化以指导临床上抗生素合理使用。

7 重视PDs的预防

肺炎链球菌疫苗是预防儿童PDs的主要措施,可明显降低IPDs的发生。肺炎链球菌疫苗所含价数均基于肺炎链球菌的荚膜多糖,主要分为肺炎链球菌多糖疫苗(pneumoniaepolysaccharidevaccine,PPV)和PCV。PPV23包含23种血清型(1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F),称为23价肺炎链球菌多糖疫苗;PCV13包含1、2、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型。PPV23诱导T淋巴细胞非依赖性免疫反应,可有血清型特异性抗体形成,但没有免疫记忆,在2岁婴幼儿体内难以产生有效的保护性抗体。PCV将肺炎链球菌多糖与载体蛋白偶联,因此诱导T淋巴细胞依赖性免疫反应,可产生血清型特异性抗体和记忆B淋巴细胞形成,使婴幼儿在免疫后能产生良好的抗体应答,且能产生记忆应答。

推荐儿童PCV13免疫接种程序按2、4、6月龄或3、4、5月龄进行基础免疫,12~15月龄加强免疫。基础免疫首剂最早可以在6周龄接种,之后各剂间隔4~8周。未按常规免疫接种程序接种疫苗的大龄婴儿及儿童:(1)7~11月龄婴儿接种2剂,每次接种至少间隔1个月。12月龄后接种第3剂,与第2次接种至少间隔2个月。(2)12~23月龄儿童接种2剂,每次接种至少间隔2个月。(3)24月龄至5岁儿童:接种1剂。推荐具有PDs风险因素的儿童和成人,首先完成PCV13免疫程序后,再考虑接种PPV23,以扩大免疫保护菌型的范围。高风险人群包括:(1)患有慢性心血管疾病、慢性肺疾病或糖尿病患儿;(2)功能性或解剖性无脾个体(包括镰刀状贫血和脾切除);(3)免疫功能受损人群(包括人类免疫缺陷病毒感染者、血液肿瘤疾病患儿、慢性肾病患儿)、进行免疫抑制性化疗(包括皮质激素类)的患者及器官或骨髓移植患者;(4)患酒精中毒、慢性肝脏疾病(包括肝硬化)及脑脊液漏的个体;(5)老年人群。

尽管PCV有效且安全,但受血清型限制,不能做到全覆盖,非疫苗血清型的替代作用一直存在。另外,PCV制造生产过程复杂、成本高、价格贵,不利于推广接种。因此,研制新型、全覆盖、成本低的全效价PCV仍是趋势[22,23]。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

[1]中华医学会儿科学分会呼吸学组.预防儿童肺炎链球菌疾病专家共识[J].中国实用儿科杂志,,24(8):-.TheSubspecialtyGroupofRespiratoryDiseases,theSocietyofPediatrics,ChineseMedicalAssociation.ExpertconsensusofpreventionofStreptococcuspneumoniaeinchildren[J].ChinJPractPediatr,,24(8):-.

[2]国家呼吸系统疾病临床医学研究中心,国家儿童医学中心,中华医学会儿科学分会呼吸学组,等.中国儿童肺炎链球菌性疾病诊断、治疗和预防专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,,35(7):-.DOI:10./cma.j.cn-0306-.ChinaNationalClinicalResearchCenterforRespiratoryDiseases;NationalCenterforChildren′sHealth;GroupofRespiralogyChinesePe-diatricSociety,ChineseMedicalAssociation,etal.Chineseexperts′consensusstatementondiagnosis,treatment,andpreventionofpneumoco-ccaldiseasesinchildren[J].ChinJApplClinPediatr,,35(7):-.DOI:10./cma.j.cn-0306-.

[3]HuJ,SunX,HuangZ,etal.StreptococcuspneumoniaeandHaemophilusinfluenzaetypebcarriageinChinesechildrenaged12-18monthsinShanghai,China:across-sectionalstudy[J].BMCInfectDis,,16:.DOI:10./s--1-3.

[4]PanH,CuiB,HuangY,etal.Nasalcarriageof

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